陳思羽，鄭曉明

1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)呼倫貝爾臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000；2.呼倫貝爾市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021000

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種發(fā)病隱匿、進(jìn)展緩慢的，發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，常見于老年群體，其臨床表現(xiàn)主要包括運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀。運(yùn)動癥狀包括肌肉僵直、靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、姿勢和平衡障礙等，非運(yùn)動癥狀包括感覺、認(rèn)知、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙等。疼痛是PD 非運(yùn)動癥狀的重要組成部分之一。近年來，PD 的患病率逐年升高，預(yù)計到2040 年P(guān)D 患者人數(shù)將超過1200 萬例，而PD 相關(guān)疼痛的患病率也日益升高[1]。PD 非運(yùn)動癥狀中的疼痛以類風(fēng)濕樣疼痛和神經(jīng)痛為特征，少數(shù)患者在疾病前驅(qū)期出現(xiàn)疼痛癥狀，患者的主觀感覺是與震顫相關(guān)的頻繁四肢疼痛[2]。目前，PD 相關(guān)疼痛的分類標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，可分為原發(fā)性疼痛和繼發(fā)性疼痛兩種。原發(fā)性疼痛與中樞或外周感覺神經(jīng)病變相關(guān)，可在運(yùn)動癥狀之前出現(xiàn)，其與運(yùn)動癥狀波動無關(guān)。繼發(fā)性疼痛與震顫及運(yùn)動癥狀的波動等因素有關(guān)，通常晚于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)。Ford 分類方法是廣泛應(yīng)用于臨床實踐的分類方法，其將PD 相關(guān)疼痛分為骨骼肌肉疼痛、肌張力障礙相關(guān)性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、中樞性疼痛、靜坐不能共5 種類型[3]。多項研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害性處理機(jī)制異常、周圍神經(jīng)傳入障礙、神經(jīng)炎癥等參與PD 相關(guān)疼痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制尚不明確。本文對PD 相關(guān)疼痛的發(fā)生及調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以挖掘PD 相關(guān)疼痛新的治療靶點(diǎn)。

1 中樞機(jī)制

1.1 腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）及多巴胺能通路對PD 相關(guān)疼痛的調(diào)節(jié)

黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的老化、缺失導(dǎo)致腦內(nèi)DA 水平逐漸降低，從而引發(fā)PD。多項研究表明，PD 相關(guān)疼痛與DA 水平變化及腦內(nèi)多巴胺能通路中斷有關(guān)。Serafini 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在慢性疼痛狀態(tài)下，嚙齒動物腦內(nèi)DA 的釋放減少，而DA 水平的增加亦與疼痛緩解相關(guān)。Chaudhuri 等[5]研究認(rèn)為，腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）、黑質(zhì)致密部及下丘腦發(fā)出的神經(jīng)纖維等大腦中的關(guān)鍵多巴胺能區(qū)域可形成4 條多巴胺能通路，包括黑質(zhì)紋狀體通路、中腦皮質(zhì)通路、中腦邊緣通路和結(jié)節(jié)漏斗通路，其可參與睡眠、疼痛等非運(yùn)動癥狀的形成。

黑質(zhì)紋狀體通路和中腦邊緣通路在PD 的痛覺信息傳入和疼痛產(chǎn)生過程中起關(guān)鍵作用。黑質(zhì)致密部發(fā)出黑質(zhì)紋狀體通路，該通路投射至尾狀核、殼核。傷害性刺激信號從島葉皮質(zhì)（insular cortex，IC）、前扣帶皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）、前額葉皮質(zhì)等疼痛相關(guān)皮質(zhì)區(qū)匯入紋狀體。隨著有害刺激輸入強(qiáng)度的增加，紋狀體中傷害反應(yīng)性神經(jīng)元會產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)。Dieb 等[6]將6-羥基多巴胺注射到麻醉小鼠的雙側(cè)黑質(zhì)致密部中，模擬黑質(zhì)紋狀體通路病變PD 模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與空白對照組相比，施加在口面部區(qū)域（三叉神經(jīng)支配區(qū)）的輕度觸摸即可誘發(fā)實驗組小鼠行為異常，而腹腔內(nèi)注射溴隱亭可緩解這種因疼痛導(dǎo)致的異常行為，表明黑質(zhì)紋狀體通路的破壞可產(chǎn)生PD 相關(guān)疼痛。中腦邊緣通路由VTA 神經(jīng)元發(fā)出神經(jīng)纖維投射至杏仁核、丘腦、伏隔核和海馬。Wang 等[7]將甲醛溶液注射至大鼠左后爪皮下，建立大鼠炎癥性疼痛模型，將相同部位注射等量生理鹽水大鼠作為對照組，通過記錄VTA 局部場電位反映外界疼痛刺激時腦區(qū)的響應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，來自VTA 的局部場電位強(qiáng)度顯著增加，表明VTA 的活性變化與疼痛產(chǎn)生和調(diào)控密切相關(guān)。另一項關(guān)于小鼠的電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)損傷后實驗小鼠會產(chǎn)生疼痛反應(yīng)，實驗小鼠VTA 的興奮性降低，DA 生成減少[8]。同時，周圍神經(jīng)損傷可激活中腦邊緣通路內(nèi)的VTA 及其周圍小膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致DA 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中斷[9]。在PD相關(guān)疼痛患者中亦發(fā)現(xiàn)VTA 活性降低。中腦邊緣通路轉(zhuǎn)導(dǎo)被中斷后，PD 相關(guān)疼痛患者VTA 區(qū)的興奮性降低、DA 的分泌減少，從而導(dǎo)致PD 相關(guān)疼痛產(chǎn)生，推測通過 VTA 區(qū)深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）提高此區(qū)興奮性可有效緩解PD相關(guān)疼痛[10]。

1.2 帕金森病疼痛的皮質(zhì)機(jī)制

多巴胺能神經(jīng)元損傷可導(dǎo)致傷害性感受系統(tǒng)功能障礙，ACC 和IC 等接受多巴胺能神經(jīng)投射的皮質(zhì)區(qū)域激活可能是PD 相關(guān)疼痛的關(guān)鍵機(jī)制。Martin 等[11]的一項關(guān)于PD 患者對有害刺激的疼痛預(yù)期研究顯示，與健康對照組相比，PD 相關(guān)疼痛患者在接受有毒、有害刺激后，其ACC 和IC 等皮質(zhì)區(qū)域的活性增強(qiáng)，表明ACC 和IC 等區(qū)域與PD 相關(guān)疼痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)有關(guān)。Zhou 等[12]研究顯示，ACC 過度激活可通過降低疼痛閾值引起PD 相關(guān)疼痛，通過抑制ACC 激活可減少疼痛超敏反應(yīng)。Lu 等[13]研究認(rèn)為，ACC 或IC中的突觸傳遞增強(qiáng)可參與PD 相關(guān)疼痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，突觸前長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和突觸后LTP 是皮質(zhì)突觸傳遞增強(qiáng)的主要方式，通過抑制ACC 或IC 中的LTP 可減少甚至阻斷PD 動物模型中的相關(guān)疼痛。其中，突觸后LTP 的表達(dá)需激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體和L型電壓門控鈣通道，而海人藻酸受體可參與突觸前LTP 的誘導(dǎo)，鈣刺激的腺苷酸環(huán)化酶亞型-1 在誘導(dǎo)兩種形式的LTP表達(dá)中起重要作用。推測可通過應(yīng)用N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑、L 型鈣通道拮抗劑，調(diào)節(jié)海人藻酸受體、鈣刺激的腺苷酸環(huán)化酶亞型-1 等抑制相關(guān)皮質(zhì)區(qū)的突觸LTP，緩解或消除PD 相關(guān)疼痛。

嗎啡、羥考酮、非甾體抗炎藥等鎮(zhèn)痛藥物可用于PD 相關(guān)疼痛的治療，還可應(yīng)用左旋多巴補(bǔ)充外源性DA、應(yīng)用DA 受體激動劑提高DA 作用效果，亦可應(yīng)用莎芬酰胺、恩他卡朋減少與運(yùn)動波動相關(guān)的疼痛[14-16]。上述方法雖可緩解部分PD 相關(guān)疼痛的癥狀，但并無法滿足患者的全部需求。DBS 又稱為“腦起搏器”，是通過在特定腦區(qū)植入電極片，不同頻率電刺激可激活腦功能區(qū)，影響神經(jīng)傳導(dǎo)通路，從而改善患者的運(yùn)動障礙、疼痛、癲癇等癥狀。Boccard等[17]觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6 個月時隨訪雙側(cè)ACC 行DBS的神經(jīng)性疼痛患者，其疼痛評分較術(shù)前明顯降低，提示可通過對疼痛相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域進(jìn)行DBS，以治療或緩解PD 相關(guān)疼痛。但該方法的療效隨著時間的延長而逐漸減弱；且DBS 為侵入性、有創(chuàng)治療方法，預(yù)期壽命較長的患者從中受益程度有限。

2 周圍機(jī)制

在PD 相關(guān)疼痛的發(fā)病機(jī)制中，周圍機(jī)制是除中樞機(jī)制外的另一大研究熱點(diǎn)。對PD 周圍機(jī)制的研究多集中于周圍神經(jīng)傳入障礙方面。Nolano 等[18]對PD相關(guān)疼痛患者進(jìn)行皮膚活檢，結(jié)果顯示患者的觸覺和熱閾值顯著增加、機(jī)械痛覺顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)，在PD 早期可見形成路易小體的主要成分之一α-突觸核蛋白沉積于表皮，PD 患者的表皮神經(jīng)纖維和麥斯納小體較健康對照組明顯缺失，麥斯納小體屬于低閾值機(jī)械感受器和傷害性感受器，其部分軸突表達(dá)與傷害感受相關(guān)的神經(jīng)肽[19]。周圍神經(jīng)纖維中α-突觸核蛋白的沉積與皮膚去神經(jīng)支配程度呈正相關(guān)[20]。因此。推測路易小體的形成可能會影響周圍神經(jīng)末梢的疼痛反應(yīng)，周圍神經(jīng)傳入障礙參與PD 相關(guān)疼痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)。長期應(yīng)用左旋多巴治療的PD 患者的維生素B12水平降低，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變而產(chǎn)生疼痛反應(yīng)[21]。Park 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PD相關(guān)疼痛患者的維生素B12水平降低可引起維生素B12前體甲基丙二酸和血同型半胱氨酸水平升高，二者的升高水平與周圍神經(jīng)病變疼痛程度呈正相關(guān)。因此，在PD 治療中可預(yù)防性補(bǔ)充維生素B12、葉酸，可減輕或避免PD 相關(guān)疼痛的發(fā)生。PD 引起的肌張力障礙可導(dǎo)致疼痛的發(fā)生，肌肉頻繁收縮會導(dǎo)致PD患者產(chǎn)生強(qiáng)烈的疼痛感[23]。Bruno 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，將肉毒桿菌毒素注射到晚期PD 相關(guān)疼痛患者的肢體中，與注射0.9%氯化鈉溶液的對照組患者相比，存在肌張力障礙的PD 患者肢體疼痛程度顯著減輕。

3 神經(jīng)炎癥

施萬細(xì)胞（Schwann cell，SC）是最重要的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之一，存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。當(dāng)外界傷害性刺激作用于周圍神經(jīng)后，患者會出現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷。此時，SC 被激活后可在損傷部位產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子。同時，皮膚等傷害性感受器捕捉包括疼痛在內(nèi)的各種傷害性刺激，并將其轉(zhuǎn)化為電信號，通過Aδ神經(jīng)纖維和C 神經(jīng)纖維將這些電信號傳播到脊髓后角，在脊髓后角內(nèi)與二級神經(jīng)元形成突觸，并將電信號轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號，這些信號可被白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子調(diào)節(jié)，從而改變疼痛閾值。上述炎癥因子還可使初級傳入纖維興奮性升高，從而使其末梢釋放集落刺激因子，集落刺激因子可使脊髓內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)一種離子型嘌呤受體2X4；當(dāng)脊髓后角神經(jīng)元釋放的腺苷三磷酸與該受體結(jié)合后可促使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，從而提高脊髓后角神經(jīng)元的興奮性[27]。因此，神經(jīng)炎癥可通過降低疼痛閾值、提高脊髓后角神經(jīng)元興奮性，使無痛的觸覺和熱信息被感知為疼痛，從而參與PD 疼痛的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)。

4 小結(jié)與展望

作為PD 中一種重要的非運(yùn)動癥狀，疼痛嚴(yán)重影響大部分PD 患者的生活質(zhì)量。多巴胺能神經(jīng)元的變性缺失，多巴胺能通路的中斷及接受DA 投射的ACC、IC 等皮質(zhì)區(qū)域的激活是PD 相關(guān)疼痛的關(guān)鍵機(jī)制。周圍神經(jīng)中末梢對疼痛的處理及神經(jīng)炎癥機(jī)制同時參與PD 相關(guān)疼痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，因此，PD相關(guān)疼痛是多因素、多機(jī)制綜合作用的結(jié)果。未來，可關(guān)注皮質(zhì)區(qū)域關(guān)鍵靶向分子藥物、相關(guān)皮質(zhì)區(qū)DBS、非侵入性刺激手段、抑制神經(jīng)炎癥等緩解PD相關(guān)疼痛，提高PD 患者的生活質(zhì)量。