林佳玉，沈露瑩，董雷

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310005

臨床上，急性肺損傷（acute lung injury，ALI）多表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫，具有快速炎癥浸潤、肺水腫、肺泡間隔增厚、肺泡內(nèi)出血、彌漫性肺泡損傷、透明膜形成和纖維蛋白沉積等病理特點，是一種影響患者生活質(zhì)量并嚴(yán)重威脅患者生命健康的肺部疾病[1-2]。ALI 的臨床治療以原發(fā)病治療和呼吸支持為主，但治療效果多不明顯，導(dǎo)致其病死率較高[3]。白藜蘆醇是一種非黃酮類多酚化合物，其具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、抑制脂肪沉積及保護心腦血管系統(tǒng)等多種生物學(xué)功能[4]。多項研究表明，白藜蘆醇可調(diào)控多條ALI 相關(guān)信號通路，可用于ALI 的臨床治療[5]。本文對白藜蘆醇調(diào)控ALI 相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為ALI 的藥物研發(fā)提供新思路。

1 絲裂原活化蛋白激酶信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路由3 種級聯(lián)順序磷酸化激活的蛋白激酶體系構(gòu)成，即MAPK 激酶激酶、MAPK激酶和MAPK 激活，每個級聯(lián)反應(yīng)均由特定的細(xì)胞外線索啟動，并在被MAPK 激酶激酶和MAPK 激酶連續(xù)激活后，激活特定的MAPK，信號通過磷酸化事件轉(zhuǎn)導(dǎo)；MAPK 信號通路可參與多種細(xì)胞生理和病理過程的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞運動等[6]。研究證實，胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38 MAPK 信號通路與ALI 關(guān)系密切[7]。楊君等[8]研究表明，通過MAPK 信號通路，白藜蘆醇苷可顯著抑制磷酸化-JNK1/2、磷酸化-ERK1/2 和磷酸化-p38 MAPK 的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。

2 Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子信號通路

Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路是細(xì)胞外細(xì)胞因子激活的受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心途徑，主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK 和STAT 組成，其參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、器官發(fā)育和免疫穩(wěn)態(tài)等過程[9]。Pinheiro等[10]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可導(dǎo)致ALI 大鼠模型中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 等炎癥因子的表達(dá)水平降低，并可調(diào)控核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)。Hu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可顯著降低ALI 小鼠肺組織中脂多糖誘導(dǎo)的IL-1β 和CXC 亞家族趨化因子15 的表達(dá)水平。

3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是細(xì)胞功能的中心調(diào)節(jié)因子之一，其是一種高度保守的蛋白激酶。mTOR 信號通路可促進(jìn)物質(zhì)代謝，參與細(xì)胞凋亡、自噬等，在ALI、腫瘤、腎臟疾病、糖尿病等多種疾病中具有不可或缺的作用。mTOR 是mTOR 復(fù)合物（mTOR complex，mTORC）1 和mTORC2 兩個結(jié)構(gòu)不同復(fù)合體的一部分。mTORC1 可促進(jìn)合成代謝，可被多種刺激因素所激活；mTORC2 是胰島素/磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信號通路的效應(yīng)器，參與細(xì)胞凋亡[12]。高可飛等[13]研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號通路對ALI 的作用具有矛盾性和雙面性，既可通過減少炎癥浸潤、抑制自噬對ALI 起保護作用；又可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)炎癥因子生成等加重ALI 的損傷。白藜蘆醇對ALI 主要起保護作用。Li等[14]研究證實，抑制mTOR、線粒體缺氧誘導(dǎo)因子-1α的蛋白質(zhì)表達(dá)水平可減輕大鼠肺損傷癥狀。亦有研究表明，mTOR 級聯(lián)蛋白質(zhì)是白藜蘆醇的主要作用靶點，白藜蘆醇可抑制mTOR 信號通路中的有活性蛋白質(zhì)，從而抑制mTOR 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[15]。

4 核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1

核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2（nuclear factorerythroid 2-related factor 2，Nrf2）是真核細(xì)胞中的一種氧化還原轉(zhuǎn)錄活性因子，其在調(diào)節(jié)抗氧化、抗炎等方面發(fā)揮重要作用[16]。血紅蛋白加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是Nrf2 信號通路的下游靶蛋白之一，其具有降解血紅蛋白、產(chǎn)生抗氧化劑分子膽綠素和一氧化碳的作用，可發(fā)揮抗氧化、抗炎和抑制細(xì)胞凋亡等作用[17]。研究表明，氧化應(yīng)激和氧化損害在 ALI 大鼠模型中均被發(fā)現(xiàn)，通過提高肺Nrf2/HO-1 的表達(dá)水平對肺損傷起到一定的保護作用[18]。作為Nrf2 激活劑，白藜蘆醇可促進(jìn)HO-1 信使RNA 的表達(dá)，促進(jìn)HO-1 和Nrf-2 的表達(dá)，從而保護ALI[19]。黃曉軍等[20]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可降低ALI 小鼠血清中TNF-α 和IL-6 的水平。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過NRf2/HO-1 信號通路減少氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等。

5 PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號通路

PI3K 是一種主要涉及細(xì)胞增殖、胰島素信號通路、免疫功能和炎癥反應(yīng)的胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，可在細(xì)胞外信號刺激下被激活[22]。蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）屬絲氨酸/蘇氨酸激酶，可參與調(diào)控代謝、生長、增殖、存活、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成等多種細(xì)胞功能[23]。研究證實，PI3K/Akt 信號通路在ALI、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等疾病的細(xì)胞生存和氧化應(yīng)激中具有重要作用[24]。Wang 等[25]研究顯示，白藜蘆醇可抑制炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，抑制PI3K/Nrf2/HO-1 信號通路，從而緩解膿毒癥大鼠ALI 的癥狀。亦有研究發(fā)現(xiàn)，給予ALI 小鼠口服白藜蘆醇載脂核納米膠囊，其可阻斷PI3K/Akt 信號通路，從而保護ALI[26]。

6 NF-κB 信號通路

NF-κB 是細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子，其參與機體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等[27]。NF-κB 主要通過經(jīng)典和非經(jīng)典NF-κB 信號通路被激活。在經(jīng)典NF-κB 信號通路中，其可被TNF-α、脂多糖、IL-1β 等激活；并通過IL-1 受體等細(xì)胞表面受體，激活復(fù)合物。在ALI 的發(fā)生過程中，NF-κB 被激活，從而促進(jìn)相關(guān)炎癥因子的表達(dá)[28]。此外，NF-κB 可調(diào)控ALI 相關(guān)基因的表達(dá)。在對脂多糖致ALI 小鼠的保護作用基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 和TNF-α 在各給藥組小鼠血漿中的含量明顯下降，并通過調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路，抑制炎癥反應(yīng)，對ALI發(fā)揮保護作用[29-30]。

7 腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息調(diào)節(jié)因子1 信號通路

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是高度保守的傳感器，能被機體的各種刺激所激活。在代謝應(yīng)激狀態(tài)下，AMPK 可恢復(fù)能量平衡，對炎癥有調(diào)節(jié)作用，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子[31]。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silence infor-mation regulator 1，SIRT1）是一種組蛋白脫乙?；福蔁燉０废汆堰识塑账崴蕾?，具有抗炎、抗凋亡作用[32]。AMPK 通過激活下游效應(yīng)分子SIRT1，調(diào)節(jié)下游的自噬和凋亡基因，在ALI 中起保護作用。研究證實，白藜蘆醇中的多酚類化合物通過促進(jìn)相關(guān)蛋白的表達(dá)，激活A(yù)MPK/SIRT1 信號通路，刺激抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)，并抑制促凋亡基因Bax 的表達(dá)[33]。褚召俊等[34]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可促進(jìn)ALI 大鼠中Bcl-2 的表達(dá)、降低Bax 的表達(dá)，并抑制細(xì)胞凋亡。

8 小結(jié)與展望

白藜蘆醇可通過MAPK、JAK/STAT 等信號通路對ALI 起保護作用。但關(guān)于白藜蘆醇是否作用于引起ALI 的其他通路仍然未知。另外，白黎蘆醇的藥理活性復(fù)雜，部分藥理機制尚未明確，白藜蘆醇的生物利用率較低等問題也亟待解決。未來，在白藜蘆醇治療ALI 的研究中，可開展隨機對照臨床試驗以獲得白藜蘆醇治療ALI 的高質(zhì)量證據(jù)。同時，應(yīng)開展安全性評價，制定相應(yīng)的使用標(biāo)準(zhǔn)，為ALI 臨床治療藥物研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。