柳濤， 劉雅麗， 張飛宇， 高沿航

吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021

銅是人體必需的微量元素，為人體許多代謝關(guān)鍵酶的重要組成成分，如：Cu/Zn超氧化物歧化酶1（copper/zinc superoxide dismutase，SOD1）、細(xì)胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，CCO）、賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX），人體在細(xì)胞和分子水平上的銅代謝過程見圖1。因具有兩種離子狀態(tài)，所以其在機(jī)體氧化還原反應(yīng)中是重要的輔助因子。2022年3月研究人員新發(fā)現(xiàn)一種銅依賴性細(xì)胞死亡方式：銅死亡（cuprotosis）［1］，該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)人體對銅穩(wěn)態(tài)機(jī)制的需求。人體銅水平處于動態(tài)平衡，無論遺傳性還是獲得性銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)均會導(dǎo)致或加重某些疾病，如Menkes病、Wilson病（Wilson’s disease，WD）、癌癥等。近年來隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)銅穩(wěn)態(tài)失衡會通過多種途徑促進(jìn)細(xì)胞損傷并與多種肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［2-3］。本文總結(jié)近年來有關(guān)研究結(jié)果，為未來肝臟疾病診療提供新思路。

圖1 肝細(xì)胞的銅穩(wěn)態(tài)機(jī)制Figure 1 Mechanism of copper homeostasis in hepatocytes

1 銅穩(wěn)態(tài)失衡促進(jìn)細(xì)胞損傷機(jī)制

1.1 銅和氧化應(yīng)激

活性氧（reactive oxygen species，ROS）是人體細(xì)胞代謝副產(chǎn)物，高濃度的ROS可引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能損傷、增加細(xì)胞癌變的風(fēng)險、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的發(fā)生［4］。生理狀態(tài)下胞內(nèi)銅處于一種動態(tài)平衡，銅水平過高或過低均可使細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激。

1.1.1 細(xì)胞內(nèi)銅超負(fù)荷導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生 銅超負(fù)荷時可通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，降低胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，導(dǎo)致細(xì)胞對有害刺激敏感性升高。有研究［5］表明胞內(nèi)銅超負(fù)荷通過誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體膜通透性改變、DNA損傷、促凋亡蛋白表達(dá)增加［如B細(xì)胞淋巴瘤-2基因的相關(guān)X蛋白（B cell lymphoma -2 associated X protein，BAX）、半胱天冬酶-3、9］，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

1.1.2 細(xì)胞內(nèi)銅缺乏導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生 人體存在多種銅依賴性抗氧化酶（如：SOD1、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶），銅缺乏導(dǎo)致上述銅酶活性降低，胞內(nèi)ROS蓄積誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生。SOD1突變是肌萎縮性側(cè)索硬化癥的重要遺傳病因，研究證實神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)銅缺乏通過增加突變的SOD1錯誤折疊和改變其疏水性導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡的發(fā)生，而口服銅絡(luò)合物可明顯減少小鼠脊髓內(nèi)的運動神經(jīng)元死亡數(shù)量［6］。

1.2 銅與蛋白酶體 研究表明腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體活性明顯增加，通過降解細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（如P21和P27）、腫瘤抑制因子（如P53）、細(xì)胞凋亡抑制因子和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子（如BAX）等促進(jìn)腫瘤生長。2020年Ga?czyńska等［7］研究證實蛋白酶體抑制劑通過促進(jìn)細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，結(jié)合并激活凋亡蛋白酶激活因子1和前體半胱天冬酶-9，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。而胞內(nèi)銅超負(fù)荷可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激介導(dǎo)26S蛋白酶體的分解進(jìn)而抑制胞內(nèi)蛋白酶體活性［8］。

1.3 銅死亡

2022年Tsvetkov等［1］在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種不同于已知的細(xì)胞死亡方式：銅死亡，這是一種由線粒體銅的靶向積累引發(fā)的新形式的細(xì)胞死亡，下文將從三個方面簡述銅死亡發(fā)生機(jī)制。

1.3.1 銅代謝紊亂 銅離子載體可以打破人體細(xì)胞內(nèi)銅的動態(tài)平衡［1］，用銅離子載體（如：伊利司莫）處理后胞內(nèi)銅水平升高，過多的銅與脂?；鞍椎牧蛐粱糠纸Y(jié)合誘發(fā)脂?；鞍拙奂瑢?dǎo)致細(xì)胞銅死亡的發(fā)生，而銅螯合劑、鐵氧還蛋白1（銅離子載體伊利司莫作用靶點）［9］和硫辛基合成酶基因敲除可以降低細(xì)胞發(fā)生銅死亡的風(fēng)險。

1.3.2 三羧酸循環(huán)脂酰蛋白功能紊亂 脂?；鞍拙奂倾~死亡發(fā)生的關(guān)鍵，已知蛋白脂?；瘍H發(fā)生在三羧酸循環(huán)中的四種關(guān)鍵酶，丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的E2亞基二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙?；福╠ihydrolipoamide transacetylas，DLAT）正是其中之一。銅超負(fù)荷引起DLAT的聚集、Fe-S簇蛋白水平降低、熱休克蛋白70數(shù)量增加、蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，從而導(dǎo)致銅死亡的發(fā)生。

1.3.3 線粒體有氧呼吸調(diào)節(jié)銅死亡 線粒體有氧呼吸在銅死亡的發(fā)生中起重要調(diào)節(jié)作用［1］，實驗證實在缺氧條件下（1% O2）生長的細(xì)胞不易發(fā)生銅死亡。使用低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）分解關(guān)鍵酶脯氨酸羥化酶抑制劑處理常氧條件下（21% O2）生長的細(xì)胞，其銅死亡發(fā)生率未見明顯改變。Tsvetkov等［1］也通過抑制細(xì)胞線粒體呼吸證實線粒體有氧呼吸在銅死亡中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

1.4 銅與血管形成 人體血管生成是血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、IL-1、IL-6、IL-8等多種小分子綜合作用的結(jié)果［10］。有研究［11］表明，銅可通過與血管生成素直接結(jié)合或結(jié)合HIF-1后激活上述小分子進(jìn)而刺激血管生成。此外銅還可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖及遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解以促進(jìn)血管生成，胞內(nèi)銅降低可抑制血管生成，切斷組織的營養(yǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生損傷和死亡。

1.5 銅與細(xì)胞凋亡、自噬、鐵死亡 X連鎖細(xì)胞凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）可結(jié)合并抑制半胱天冬酶3、7和9的活性進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的發(fā)生［12］。XIAP具有很強(qiáng)的銅親和力，與銅可逆性結(jié)合后極易發(fā)生泛素化蛋白酶體降解同時喪失抑制細(xì)胞凋亡能力，進(jìn)而降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生閾值。XIAP可通過介導(dǎo)銅代謝MURR1結(jié)構(gòu)域1（copper metabolism MURR1 domain1，COMMD1）的泛素化蛋白酶體降解調(diào)節(jié)細(xì)胞銅水平，銅超負(fù)荷可降低胞內(nèi)XIAP水平，導(dǎo)致COMMD1的水平升高，促進(jìn)銅從細(xì)胞流出［13］。

研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)異常升高的銅可激活自噬相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Unc51樣自噬激活激酶1和2（unc-51 like autophagy activating kinase 1、2，ULK1、2）依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬。Yang等［14］研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)銅超負(fù)荷可促進(jìn)胞內(nèi)自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制銅誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。有研究證實ATP7B敲除細(xì)胞內(nèi)自噬相關(guān)基因表達(dá)水平明顯上調(diào)［15］，Polishchuk等［16］同樣發(fā)現(xiàn)在WD患者及ATP7B缺乏小鼠肝細(xì)胞內(nèi)過量的銅通過Cu-mTORC1-TFEB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提高胞內(nèi)自噬水平，抑制自噬可明顯加速細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

既往研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡在雙硫侖-Cu的抗腫瘤作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Gao等［17］用伊利司莫處理細(xì)胞使胞內(nèi)線粒體銅水平升高，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與鐵死亡的發(fā)生。有趣的是，Li等［18］研究證實細(xì)胞銅耗竭通過降低胞內(nèi)GSH含量及抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性，也可促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，從而建立了銅耗竭與鐵死亡的直接聯(lián)系。除上述的直接聯(lián)系，Guo等［19］發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)銅超負(fù)荷通過ROS依賴性AMPK-mTOR途徑誘導(dǎo)自噬進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而自噬水平升高反過來通過抑制GPX4和降解FTH1等鐵蛋白促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。但也有研究［20-21］表明肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞內(nèi)銅超負(fù)荷，一方面促進(jìn)銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，CP）合成降低胞內(nèi)鐵水平，其次通過Cu-HIF1α-SLC7A11（GSH合成關(guān)鍵蛋白）途徑促進(jìn)GSH合成，進(jìn)而抑制胞內(nèi)鐵死亡的發(fā)生。

線粒體損傷在WD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，Zischka等［22］發(fā)現(xiàn)在WD早期，隨著肝銅水平升高引起線粒體漸進(jìn)式結(jié)構(gòu)損傷，而這早于氧化應(yīng)激的發(fā)生。胞內(nèi)銅水平升高及線粒體損傷均可誘導(dǎo)線粒體選擇性自噬的發(fā)生，以減少銅毒性及抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生。線粒體為銅死亡發(fā)生的核心，線粒體選擇性自噬極可能抑制銅死亡的發(fā)生，而自噬與銅死亡的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究證實（圖2）。

圖2 銅缺乏或超載促進(jìn)細(xì)胞損傷的機(jī)制示意圖Figure 2 Schematic illustration of the mechanism by which copper deficiency or overload promotes cell damage

2 銅穩(wěn)態(tài)失衡與肝病的關(guān)系

2.1 銅與WD WD是一種常染色體隱性遺傳病，由銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶（ATP7B）先天突變導(dǎo)致銅在肝臟及其他組織中累積［2］，進(jìn)而引發(fā)一系列病變。

近年來研究發(fā)現(xiàn)WD患者過量肝銅通過抑制核受體功能、導(dǎo)致線粒體功能障礙等引發(fā)WD的肝臟病變。核受體參與調(diào)節(jié)細(xì)胞基因表達(dá)，WD患者異常升高的銅通過抑制核受體進(jìn)而影響細(xì)胞脂質(zhì)代謝。肝臟X受體（liver X receptor，LXR）是WD早期銅作用的主要靶點之一，Hamilton等［23］單獨使用LXR激動劑T0901317治療ATP7B缺陷小鼠，結(jié)果顯示肝纖維化和炎性細(xì)胞因子顯著降低，肝功能和組織學(xué)得到改善。以往觀點認(rèn)為WD患者異常升高的肝銅主要通過誘發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙，但近年來研究發(fā)現(xiàn)在肝銅介導(dǎo)的氧化應(yīng)激發(fā)生之前，線粒體銅較正常水平升高約200倍，引起線粒體內(nèi)外膜交聯(lián)、線粒體膜電位變化、ATP產(chǎn)生減少和抑制線粒體DNA復(fù)制［22，24-25］，從而導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)、功能障礙和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

更早診斷及開始銅螯合治療可以明顯改善WD患者預(yù)后及預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生，現(xiàn)有的診斷方法早期診斷WD比較困難，這就要求尋找新的診斷方法及生物標(biāo)志物。近年來有研究發(fā)現(xiàn)血液相對可交換銅和ATP7B肽濃度在診斷WD中具有高敏感性和特異性，但實際應(yīng)用需要進(jìn)一步驗證。

口服銅螯合劑和鋅是WD患者一線治療方法，長期口服的不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化仍是WD治療所面臨的挑戰(zhàn)，而肝細(xì)胞及線粒體導(dǎo)向銅螯合劑的研究有望改善這一困境?；謴?fù)ATP7B定位、功能的靶向分子療法及基因治療也在積極研發(fā)中［2，25］。銅可通過多種途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但有證據(jù)表明WD患者肝臟惡性腫瘤發(fā)病率遠(yuǎn)低于其他病因［26-27］，研究人員推測這可能與WD患者長期口服銅螯合劑掩蓋了肝銅的“自然”分布相關(guān)［26］。但也有證據(jù)表明過量銅攝入可以抑制大鼠化學(xué)毒物誘導(dǎo)細(xì)胞癌變，而長期口服銅螯合劑導(dǎo)致肝鐵積聚和隨后對肝細(xì)胞的傷害，可能是長期口服銅螯合劑WD患者發(fā)生HCC的一個原因?？傊?，HCC是WD患者的一種罕見并發(fā)癥，闡述這種關(guān)聯(lián)有助于WD患者肝臟惡性腫瘤的早期診斷和管理。

2.2 銅與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD） NAFLD是一組以肝臟中脂肪堆積為特征的疾病，包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），最終可導(dǎo)致肝硬化和HCC，流行病學(xué)調(diào)查顯示全球NAFLD患病率約為25%，已成為最常見的慢性肝病［28］。有證據(jù)表明，銅穩(wěn)態(tài)失衡與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)，既往研究［29］發(fā)現(xiàn)NAFLD動物模型的肝銅水平降低，同時成人和兒童NAFLD患者的血清、肝臟和頭發(fā)中的銅水平均較對照組降低。Tosco等［30］對銅缺乏大鼠的研究強(qiáng)調(diào)胞內(nèi)銅水平降低通過損傷細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能，抑制游離脂肪酸β氧化，促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性。果糖通過抑制十二指腸CTR-1表達(dá)減少銅的吸收，Song等［31］實驗發(fā)現(xiàn)高果糖飲食小鼠的血清銅及肝銅水平降低，而低銅會顯著抑制細(xì)胞脂肪酸β氧化限速酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶及上調(diào)細(xì)胞脂肪酸合成關(guān)鍵酶脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）的表達(dá)，誘發(fā)小鼠肝臟脂肪變性及肝細(xì)胞損傷。

研究［32］表明，銅攝入不足可能與NAFLD有關(guān)。Tallino等［33］發(fā)現(xiàn)低銅和高蔗糖飲食會明顯上調(diào)與肝臟炎癥、纖維生成和FAS相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，在沒有嚴(yán)重肥胖的情況下，誘導(dǎo)肝臟脂肪變性和損傷的發(fā)生。肝銅降低通過抑制CP的活性和肝臟鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)減少肝鐵輸出，Aigner等［32］通過肝臟活檢顯示NAFLD患者的肝鐵含量增加，而鐵超負(fù)荷也通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和肝臟炎癥來促進(jìn)NAFLD發(fā)展，這些因素在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

與上述結(jié)果相矛盾的是，許多肝病的流行病學(xué)特征、疾病進(jìn)展和治療策略存在性別相關(guān)差異［34］。最近的一項研究也表明，血銅水平與NAFLD之間的關(guān)系僅在男性患者中顯著［35］，這可能與雌性激素的保護(hù)作用及銅攝入量存在性別差異相關(guān)。St?ttermayer等［36］發(fā)現(xiàn)僅在無代謝綜合征的NAFLD患者中，肝銅水平和肝脂肪變性程度之間存在負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果與Lan等［35］的發(fā)現(xiàn)相反，這種差異可能是作者在實驗中未考慮性別因素。此外，Aigner等［32］發(fā)現(xiàn)相比NAFL，NASH患者的肝銅含量更低，這表明肝銅水平與NAFL/NASH的進(jìn)展相關(guān)。然而，也有證據(jù)表明NAFLD進(jìn)展至肝硬化階段，肝銅水平明顯升高，具體原因尚未可知［37］。這些矛盾的結(jié)果提示銅與NAFLD之間具有更為復(fù)雜的聯(lián)系，在未來需要進(jìn)一步研究闡述銅在NAFLD發(fā)生、發(fā)展中的作用。

2.3 銅與HCC HCC是肝臟最常見的惡性腫瘤，是世界腫瘤相關(guān)性死亡第四大原因［38］。有證據(jù)表明HCC患者血清及肝銅水平升高［39］，而這種現(xiàn)象可能與HCC細(xì)胞ATP7B下調(diào)或大型胞飲作用密切相關(guān)，同時Davis等［40］也發(fā)現(xiàn)敲除HCC細(xì)胞CTR-1基因可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。研究表明銅可通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤形成，具體機(jī)制尚未完全闡明，但研究人員使用銅處理HCC細(xì)胞顯示可增強(qiáng)其增殖和遷移能力。大多數(shù)HCC細(xì)胞MYC明顯過表達(dá)，2018年P(guān)orcu等［41］發(fā)現(xiàn)HepaRG細(xì)胞中過表達(dá)的MYC和MYC關(guān)聯(lián)因子X結(jié)合后，與CTR-1基因啟動子結(jié)合并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄，通過提高胞內(nèi)銅水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。

LOX家族是銅依賴性賴氨酰氧化酶，人HCC組織中LOX表達(dá)水平明顯升高，研究表明LOX家族通過TGF-β介導(dǎo)的P38MAPK-VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)血管形成，通過H1F-1/LOX信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使得細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白相互交聯(lián)，促進(jìn)HCC細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移［42］。同時HCC組織中LOXL-2水平與HCC患者總體生存期和疾病特異性生存期呈負(fù)相關(guān)［43］。四硫鉬酸鹽（tetrathiomolybdate，TTM）已被證明可通過影響LOX活性來抑制細(xì)胞增殖和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的骨破壞行為，但其在HCC中的應(yīng)用未來仍需進(jìn)一步研究［44］。

COMMD蛋白家族在銅代謝中起關(guān)鍵作用，COMMD1缺乏引起細(xì)胞ATP7B從胞質(zhì)囊泡到胞質(zhì)膜運輸缺陷，肝銅排出受阻導(dǎo)致肝內(nèi)銅水平異常升高［45］。2022年Yang等［20］研究發(fā)現(xiàn)COMMOD10通過改變胞內(nèi)Cu/Fe平衡和HIF-1/CP通路來影響HCC細(xì)胞放射抵抗性和鐵死亡的發(fā)生，因此銅螯合劑TEPA可作為HCC患者的潛在放療致敏劑。

HCC細(xì)胞中異常銅穩(wěn)態(tài)為其診斷和治療提供了一個新的方向［40］，Yoshii等［46］研究發(fā)現(xiàn)曲恩?。ㄒ环N銅螯合劑）可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡顯著抑制HCC的生長和血管生成。HCC細(xì)胞內(nèi)因糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致乳酸含量上升，進(jìn)而通過乳酸/NF-κB/IL-8軸促進(jìn)腫瘤血管生成，而這也與經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)/肝動脈灌注化療栓塞術(shù)（transarterial embolization/transarterial chemoembolization，TAE/TACE）術(shù)后腫瘤快速復(fù)發(fā)相關(guān)。2020年Davis等［40］證實銅與HCC細(xì)胞在缺氧條件下代謝重編程密切相關(guān)，TTM螯合HCC胞內(nèi)銅后可降低HCC糖酵解水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，而TTM與TAE/TACE聯(lián)合治療HCC的療效也尚待進(jìn)一步研究。肝臟負(fù)責(zé)吸收和代謝含有金屬的復(fù)合物，Rezaei等［47］發(fā)現(xiàn)Cu（Ⅱ）復(fù)合物通過上調(diào)HepG2細(xì)胞抑癌基因P53和凋亡基因（BAX和半胱天冬酶-8）的表達(dá)以及下調(diào)抗凋亡基因BCL-2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時一些新型銅復(fù)合物也被開發(fā)用于HCC的光動力治療。

一項來自我國廣東的臨床研究［48］發(fā)現(xiàn)，HCC患者血清銅水平與肝癌特異性生存期和總體生存期顯著相關(guān)，這表明循環(huán)銅水平可能是HCC生存期的獨立預(yù)測因子。與原發(fā)性HCC相反，轉(zhuǎn)移HCC細(xì)胞銅攝取增加，因此64Cucl2-PET-CT可用于非侵入性評估位于生理銅攝取低區(qū)域的HCC的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和其他肝外轉(zhuǎn)移，可用于肝移植患者術(shù)前評估，對改善轉(zhuǎn)移性HCC患者的預(yù)后具有重要意義。此外放射性銅同位素也可作為放射性藥物用于HCC肝外轉(zhuǎn)移的治療。

3 展望

最近的研究揭示了銅代謝的分子機(jī)制及其在人類疾病中的作用，銅死亡的發(fā)現(xiàn)為疾病機(jī)制的研究以及診斷和治療方式的改進(jìn)提供了新的思路和期望，銅螯合劑和銅補(bǔ)充劑也已被廣泛用于銅代謝引起的疾病中。近年來銅代謝失調(diào)與肝臟疾病之間的關(guān)系已被充分證實，除了WD、NAFLD和HCC等肝臟疾病外，還有一些證據(jù)表明酒精攝入［49］和HCV感染［50］可能會影響人類的銅代謝調(diào)節(jié)，未來進(jìn)一步探索銅代謝與慢性病毒性肝病和非病毒性肝病之間的關(guān)系，將為闡明這些疾病的發(fā)病機(jī)制和尋找新的治療目標(biāo)提供理論證據(jù)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高沿航負(fù)責(zé)課題設(shè)計；高沿航和柳濤進(jìn)行查閱文獻(xiàn)并起草論文；高沿航、柳濤、劉雅麗和張飛宇參與文章撰寫及修改，校閱論文。