白勁松,姜 威,唐 寧

1.成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗科,四川成都 610500;2.大連醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科,遼寧大連 116023;3.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院檢驗科,湖北武漢 430030

急性發(fā)熱性嗜中性皮病又稱Sweet綜合征,是一種少見的炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、白細胞計數(shù)升高、皮膚紅斑性病變(丘疹、結(jié)節(jié)和斑塊)和彌漫性浸潤,其發(fā)病機制尚不清楚,可能與血液系統(tǒng)等惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征,以及呼吸道、消化道感染、妊娠等及藥物相關(guān)[1-4]。同時,凝血因子Ⅹ缺乏癥較少見,且因子活性與出血風(fēng)險相關(guān)。在臨床上以Sweet綜合征為首發(fā)疾病伴凝血因子Ⅹ缺乏癥罕見,其診斷有一定難度。

1 臨床資料

1.1病例資料 患者,女,58歲,2021年5月5日曾因“面頸部、上肢反復(fù)發(fā)作數(shù)處水腫性紅斑塊、丘疹伴明顯疼痛,并伴膝關(guān)節(jié)痛”于成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(下稱本院)皮膚科住院治療。查體:全身皮膚黏膜無黃染,淺表淋巴結(jié)無腫大,咽不紅,心、肺、腹無異常。雙上肢及面頸部可見多處4～6 cm的水腫性紅斑塊,周邊隆起,壓痛(+),皮膚溫度略高。在皮膚科住院期間主要實驗室檢測結(jié)果見表1。左前臂皮膚病理檢查確診為Sweet綜合征(圖1)。住院期間給予系統(tǒng)性激素治療(前3 d甲潑尼龍40 mg,靜脈滴注,1次/天,后7 d改為潑尼松20 mg,口服,2次/天),10 d后患者全身皮疹較前明顯好轉(zhuǎn),帶藥出院。

注:HE染色可見真皮內(nèi)大量中性粒細胞浸潤為主,符合Sweet綜合征改變。A為放大40倍的病理檢查結(jié)果;B為放大100倍的病理檢查結(jié)果。

表1 13項檢測指標(biāo)的檢測結(jié)果及參考區(qū)間

2022年6月6日因“間斷牙齦出血1個月余”于本院口腔科電凝止血。檢查發(fā)現(xiàn)血常規(guī)無明顯異常;凝血常規(guī)中凝血酶原時間(PT) 17.0 s,活化部分凝血活酶時間(APTT) 47.2 s,纖維蛋白原4.95 g/L。于6月9日轉(zhuǎn)入本院血液內(nèi)科治療。經(jīng)查體:血壓154/91 mm Hg,心率121次/分,可見牙周圍血凝塊,左下后牙牙齦可見活動性出血,皮膚可見多處淤斑。實驗室檢查:血小板聚集功能試驗(誘聚劑為二磷酸腺苷、花生四烯酸、膠原、腎上腺素)均正常,肝、腎、甲狀腺功能和腫瘤標(biāo)志物(女)檢測結(jié)果均無異常?？购丝贵w譜14項檢測結(jié)果顯示:抗核抗體為核均質(zhì)型1∶320、抗雙鏈DNA抗體、抗核染色質(zhì)抗體、抗RNP A抗體、抗RNP 68抗體、抗Sm/nRNP抗體、抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗Ro-52抗體、抗SS-B抗體、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗核糖體P蛋白抗體均為陰性。狼瘡抗凝物檢測結(jié)果為陰性。其余主要檢測指標(biāo)檢測結(jié)果見表2。

表2 11項檢測指標(biāo)檢測結(jié)果及參考區(qū)間

1.2方法 PT、APTT混合血漿糾正試驗,PT、APTT即刻、1 h溫育1∶1混合血漿均能被糾正。共同途徑凝血因子Ⅹ活性為19.0%(參考區(qū)間70.0～120.0%),其他凝血因子均正常。嘗試基于Bethesda法定性檢測凝血因子Ⅹ抑制物試驗,結(jié)果判定方法以試驗組凝血因子Ⅹ活性小于對照組判定為陽性,否則為陰性,該患者檢測結(jié)果提示為陽性。試驗組患者血漿∶標(biāo)準(zhǔn)血漿1∶1時凝血因子Ⅹ活性為40.0%;遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏血漿(當(dāng)天凝血因子Ⅹ活性為7.0%且已確診為遺傳性凝血因子Ⅹ缺乏癥患者標(biāo)本):標(biāo)準(zhǔn)血漿1∶1時凝血因子Ⅹ活性為49.0%;對照組56 ℃ 30 min滅活后正常血漿∶標(biāo)準(zhǔn)血漿1∶1時凝血因子Ⅹ活性為48.0%。進一步檢測纖溶指標(biāo):纖溶酶-α2抗纖溶酶復(fù)合物為0.31 μg/mL,檢測血清蛋白電泳也為陰性。結(jié)合病史考慮獲得性凝血因子Ⅹ缺乏癥。給予激素潑尼松 40 mg/d治療,并且在3個月內(nèi)逐漸減量維持治療至停用,患者病情穩(wěn)定,并且無新發(fā)出血情況,患者9月8日于門診復(fù)診,復(fù)查凝血因子Ⅹ 活性為53.0%,病情穩(wěn)定,進一步隨訪觀察。

2 討 論

Sweet綜合征好發(fā)于女性,首次發(fā)病多見于30～60歲,亦有兒童患者的相關(guān)報道[1],其分類包括典型Sweet綜合征、惡性腫瘤相關(guān)和藥物誘導(dǎo),其癥狀也可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、全身不適、頭痛和肌肉疼痛等,通常需要與丹毒蜂窩組織炎、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、壞疽性膿皮病等鑒別[2-3]。目前,Sweet綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]需滿足2條主要診斷標(biāo)準(zhǔn),同時需滿足2條及以上的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本例患者并無粒細胞集落刺激因子、硫唑嘌呤和全反式維甲酸等常見藥物誘導(dǎo)用藥史,以及相關(guān)實體瘤和血液病的診斷依據(jù),其面頸部、上肢反復(fù)發(fā)作數(shù)處水腫性紅斑塊、丘疹伴明顯疼痛,伴膝關(guān)節(jié)痛且皮膚病理活檢符合Sweet綜合征表現(xiàn);中性粒細胞比例、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均符合實驗室檢測指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn);對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好,符合2條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及3條次要診斷標(biāo)準(zhǔn),確診為Sweet綜合征。入院后前3 d采用甲潑尼龍(40 mg,靜脈滴注,1次/天),后7 d改用潑尼松(20 mg,口服,2次/天),同時予以鹽酸左氧沙星抗感染治療,外用鹵米松軟膏等對癥治療后好轉(zhuǎn),出院后繼續(xù)服用潑尼松(20 mg,口服,2次/天),并定期于門診復(fù)診隨訪。系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可在短時間內(nèi)改善皮膚損害,該患者在使用激素后雙上肢及面頸部水腫性紅斑塊、皮疹周邊小皰疹均明顯消退且無新發(fā),也有部分患者存在激素減量后皮膚損害加重的情況[4],仍需引起重視。

該患者在診斷為Sweet綜合征之前1年內(nèi)的2次血常規(guī)檢測結(jié)果均無異常,以及一次血栓彈力圖結(jié)果也正常,提示患者既往無凝血方面異常,進一步佐證了獲得性凝血因子Ⅹ缺乏癥可能。獲得性凝血因子Ⅹ缺乏臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性,通常為輕微受損后出血時間延長、出血不止或自發(fā)性多部位出血。繼發(fā)于免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變較為常見[5-6],而纖溶指標(biāo)有助于自身免疫性疾病與淀粉樣變所致的凝血因子Ⅹ缺乏癥的鑒別,淀粉樣變致凝血因子Ⅹ缺乏癥通常有更為明顯的高纖溶狀態(tài),表現(xiàn)為更高水平的D-D或FDP。而該患者D-D為0.22 μg/mL,FDP為3.6 μg/mL,纖溶指標(biāo)均正常,并加查血清蛋白電泳也未發(fā)現(xiàn)異常,初步排除淀粉樣變所致凝血因子Ⅹ缺乏癥可能。

目前國內(nèi)開展凝血因子活性檢測的實驗室較少,其檢出率較低。凝血因子Ⅹ的自身抗體通常為非中和性、高清除型抗體,大部分凝血因子Ⅹ的自身抗體滴度均較低,以至于基于Bethesda法檢測凝血因子Ⅹ抑制物測定也無法檢測出非中和性抗體[7]。在國內(nèi)基于免疫學(xué)的抗凝血因子Ⅹ抗體檢測亦較難獲得。本例患者基于Bethesda法定性檢測凝血因子Ⅹ抑制物,結(jié)果提示為陽性,該患者抗核抗體為核均質(zhì)型1∶320,確診為Sweet綜合征后好轉(zhuǎn),但仍未治愈,綜合考慮為自身免疫性疾病致凝血因子Ⅹ缺乏癥。Sweet綜合征的發(fā)病機制有多因素可能,仍有待明確。故該患者凝血因子Ⅹ活性減低與Sweet綜合征相關(guān)影響機制還有待進一步研究探討。

獲得性自身免疫性凝血因子Ⅹ缺乏癥合并出血的患者治療措施主要包括使用凝血酶原復(fù)合物濃縮物、冷沉淀、新鮮冰凍血漿、重組凝血因子Ⅶ等止血對癥支持治療,以及糖皮質(zhì)激素和(或)環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等免疫抑制劑治療[8-9]。目前該患者通過激素減量維持治療,出血癥狀得到了較好的控制,并且在進一步隨訪中。

對于既往無出血史的獲得性凝血因子Ⅹ缺乏癥,除見于系統(tǒng)性淀粉樣變、漿細胞病外,還可繼發(fā)于自身免疫因素或其他不明原因。由于凝血因子Ⅹ自身抗體往往滴度低,以非中和性抗體為主,導(dǎo)致自身免疫因素不易確認,PT、APTT延長糾正試驗和基于Bethesda法的凝血因子Ⅹ抑制物測定有助于部分自身免疫性凝血因子Ⅹ缺乏癥的確診,在條件允許的情況下更推薦基于免疫法的凝血因子Ⅹ自身抗體測定。在非急性期檢測纖溶指標(biāo)也有助于自身免疫因素與淀粉樣變因素所致凝血因子Ⅹ缺乏癥的鑒別,從而更準(zhǔn)確地處置、改善患者預(yù)后。本文不足之處是未能完善基于免疫學(xué)方法的凝血因子Ⅹ自身抗體檢測。