代敏慧,祝 凱,張鈺華,劉忠和,熊小平,張艷芳

1.吉首大學醫(yī)學院,湖南吉首 416000;2.重慶市黔江中心醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 409000;3.重慶市黔江中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 409000;4.重慶市黔江中心醫(yī)院科教科,重慶 409000

急性缺血性腦卒中(AIS)為我國最常見的腦卒中類型[1],是神經(jīng)內(nèi)科最常見、多發(fā)疾病之一[2]。腦卒中后認知功能障礙是腦卒中后常見的并發(fā)癥[3],其終末期為血管性癡呆,在腦卒中后1年及5年內(nèi)發(fā)病率約為33%和31%[4]。腦卒中后認知功能障礙以注意力和執(zhí)行功能障礙為核心癥狀[5],嚴重影響患者日常生活質(zhì)量及獨立生活能力,給家庭和社會帶來沉重負擔,其治療方法主要為藥物和非藥物治療。目前主要治療藥物有鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀等膽堿酯酶抑制劑及美金剛等,但上述藥物能否緩解腦卒中后認知功能障礙患者的認知功能仍存在爭議。因此,尋求有效治療認知功能障礙的藥物具有重要的社會和臨床意義。丁苯酞是國家開發(fā)的Ⅰ類化學新藥,可通過減輕氧化損傷、減輕炎癥反應(yīng)、改善線粒體功能、抑制細胞凋亡等作用于急性缺血性腦卒中多個病理環(huán)節(jié),2002年被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準用于治療缺血性腦卒中。丁苯酞序貫治療指急性期的腦梗死患者使用丁苯酞14 d靜脈輸液后改為丁苯酞口服膠囊3個月[6]。目前,臨床上視病情輕重一般采用丁苯酞治療1～3個月。馮志國等[7]在2018年對丁苯酞治療腦卒中后認知功能障礙進行系統(tǒng)評價得出丁苯酞能明顯改善腦卒中后患者的認知功能和日常生活活動能力的結(jié)論。一項關(guān)于丁苯酞治療認知功能障礙的系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果顯示,丁苯酞對腦卒中后認知功能障礙、阿爾茨海默病腦微循環(huán)障礙和線粒體功能障礙所致的認知功能障礙均有改善作用[8]。有研究認為,丁苯酞可促進認知功能和日常生活能力的恢復及減輕神經(jīng)功能缺損癥狀[9]。然而,上述系統(tǒng)評價遴選病歷均以使用丁苯酞藥物治療為條件,未單獨針對丁苯酞序貫治療進行系統(tǒng)評價。本文擬系統(tǒng)搜索并分析丁苯酞序貫治療腦卒中后認知功能障礙的研究,期望評估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1搜索策略 由1位研究者系統(tǒng)全面搜索6個數(shù)據(jù)庫,主要為中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Cochrane圖書館和EMBASE數(shù)據(jù)庫,并在中國臨床試驗注冊中心和美國臨床試驗注冊中心搜索注冊的正在進行的研究。搜索策略為主題詞與自由詞結(jié)合,以“缺血性腦卒中”“認知功能障礙”“丁苯酞序貫治療”“隨機對照”等作為主題詞,檢索時間為2000年1月1日至2022年10月8日。納入標準:臨床診斷為腦卒中后認知功能障礙的患者(具體診斷標準由研究作者決定)。排除標準:(1)綜述、病例報道、動物相關(guān)研究、評論、信件等非隨機對照臨床試驗(RCT);(2)無法獲取全文、重復的研究,對于重復研究則納入最新研究;(3)不是中、英文發(fā)表的文章;(4)數(shù)據(jù)明顯有誤或不可信的研究。

1.2納入研究類型 評估丁苯酞序貫治療腦卒中后認知功能障礙的臨床療效和安全的RCT。2000年1月1日至2022年10月8日發(fā)表的中、英文全文文獻。

1.3干預措施 治療組單獨給予丁苯酞序貫治療或丁苯酞序貫治療聯(lián)合常規(guī)西藥治療,對照組給予安慰劑、同樣的常規(guī)西藥或常規(guī)治療(抗血小板聚集、他汀類藥物治療,對于基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)治療,如控制血壓、血糖、感染等)。丁苯酞序貫治療以丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司,100 mL∶25 mg)靜脈滴注2周,每次25 mg,靜脈滴注50 min以上,2次/天;給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司,0.1 g×24粒)口服,每次0.2 g,3次/天,持續(xù)用2～3個月。

1.4結(jié)局指標 (1)主要結(jié)局指標:臨床療效(具體由研究作者決定)、主要認知功能。主要認知功能評估量表至少含下列任意一項:①蒙特利爾認知評估(MoCA);②簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE);③血管性癡呆評估量表-認知子量表(VADAS-Cog);④韋氏記憶量表(WMS);⑤Hastgawa癡呆量表(HDS)。(2)次要結(jié)局指標:日常生活能力,至少含下列任意一項,①Barthel指數(shù);②日常生活活動量表(ADL);③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS);④改良Rankin評分量表(MRS)。(3)安全性:不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5文獻選擇與數(shù)據(jù)提取 NoteExpress用于文獻管理。1位研究者下載從搜索策略中識別出的文獻信息,并根據(jù)標題和作者排除重復內(nèi)容。然后,2位研究者根據(jù)納入和排除標準獨立篩選和提取數(shù)據(jù)信息,產(chǎn)生分歧時由第3位研究者進行裁決。通過閱讀文獻標題、摘要和全文,確定最終納入的研究,并記錄排除的原因。根據(jù)預先設(shè)計的標準化信息提取表,提取合格文獻的相關(guān)數(shù)據(jù),包括發(fā)表年份、第1作者、文獻標題、總樣本量、試驗及對照組人數(shù)、性別、平均年齡、干預措施、藥物劑量及療程、結(jié)局指標、不良反應(yīng)等。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

1.6質(zhì)量評價 采用Cochrane圖書館合作的偏差風險工具評估納入研究的方法學質(zhì)量。1個RCT報道使用的隨機信封法[6],4個RCT報道了他們使用隨機數(shù)字表產(chǎn)生序列的方法[7-10],其余研究只提及隨機。所有研究均沒有詳細說明結(jié)果評估人員的致盲及分配隱藏情況,因此均被評為“風險不清”。見表1。

表1 納入研究的質(zhì)量評價

1.7統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3軟件對所納入的研究進行數(shù)據(jù)分析,其中二分類變量采用相對危險度(RR)作為效應(yīng)量,連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD,效應(yīng)值單位一致時使用)作為效應(yīng)量。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性評估,若P≥0.1,I2≤50%表明各研究間無異質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)量。若P<0.1,I2>50%表明各研究間存在較高異質(zhì)性,則進行靈敏度分析尋找異質(zhì)性來源。靈敏度分析通過隨機排除某一研究進行。通過繪制漏斗圖檢測發(fā)表偏倚風險。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的基本特征 本研究最終納入12項[10-21]RCT,樣本量為50～136例不等,共1 087例。所有研究均使用國際公認的量表來評估認知功能:5項研究使用MMSE,2項研究使用MoCA,其中1項研究同時使用MMSE和MoCA。除1項研究外,其余研究治療療程均為3.0個月。8項研究報道了不良事件,包括惡心嘔吐、肝功能異常等。每項研究的基本特點見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.2主要結(jié)局及次要結(jié)局指標的Meta分析 (1)主要結(jié)局指標。在7項[10,11,14-17,19]研究中提到了臨床療效,共592例患者。這些研究無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.70),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.27,95%CI:1.19～1.35,P<0.05)。3項研究共包括298例參與者在內(nèi)的研究使用MoCA對認知功能進行評估,由于研究間無異質(zhì)性(I2=49%,P=0.14),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,發(fā)現(xiàn)丁苯酞作為MoCA評分的序貫治療相對于對照組差異有統(tǒng)計學意義 (WMD=3.45,95%CI:3.11～3.79,P<0.05))。共包括891例在內(nèi)的10項[10-13,15,17-21]研究使用MMSE對認知功能進行評估,結(jié)果顯示,研究間存在較大異質(zhì)性(I2=99%,P<0.1),通過靈敏度分析發(fā)現(xiàn)無法通過刪減個別研究減少異質(zhì)性,故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,發(fā)現(xiàn)丁苯酞序貫治療相對于對照組在改善患者MMSE評分方面差異有統(tǒng)計學意義(WMD=2.94,95%CI:0.50～5.38,P<0.05)。(2)次要結(jié)局指標。包括246例在內(nèi)的4項研究報告了Barthel指數(shù),通過靈敏度分析去除1項[17]研究后無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.82),最終納入2項研究采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果提示,治療組Barthel指數(shù)明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(WMD=11.65,95%CI:11.21～12.09,P<0.05)。包括299例在內(nèi)的4項研究以ADL評估日常生活能力,各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.59),故采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果提示,治療組ADL評分明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(WMD=17.92,95%CI:16.00～19.85,P<0.05)。本Meta分析中2項[14,16]研究未報告NIHSS評分,其余10項研究均采用NIHSS評估神經(jīng)缺損功能,包括891例在內(nèi)的10項研究報告了丁苯酞序貫治療的臨床療效,結(jié)果顯示,研究間存在較大異質(zhì)性(I2=98%,P<0.1),故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,發(fā)現(xiàn)治療組可明顯降低NIHSS評分(WMD=-2.19,95%CI:-3.25～-1.14,P<0.05)。納入的12項研究中有8項[10-14,18,20-21]研究報告了不良反應(yīng),其中4項研究未報告不良反應(yīng),其他8項研究報道的大多數(shù)不良反應(yīng)為惡心嘔吐、胃腸道不適、膽紅素升高、頭暈、皮疹。8項研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.98),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,兩組間不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.04,95%CI:0.58～1.86,P>0.05)。見表3。

表3 主要結(jié)局及次要結(jié)局指標的Meta分析

2.3發(fā)表偏倚 MoCA評分的漏斗圖顯示,由于左右散布點不對稱,表明存在發(fā)表偏倚的可能性,其余結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。

3 討 論

腦卒中后認知功能障礙定義為發(fā)生在腦卒中事件后并持續(xù)到腦卒中后6個月時仍有的以認知功能下降為特征的臨床綜合征,其被歸類于血管性認知功能障礙[22-23]。海馬是大腦參與學習和記憶的核心機構(gòu)[24],在情景記憶、空間導航、鞏固長時記憶等認知功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[25-26]。而海馬對缺血、缺氧極其敏感,有研究表明,全腦或海馬血流供應(yīng)情況與認知功能呈正相關(guān)[27]。當急性腦卒中發(fā)生時,腦組織灌注不足、氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)均可引起海馬結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,從而導致認知功能障礙[28]。當腦缺血、缺氧誘發(fā)海馬神經(jīng)元之間穩(wěn)態(tài)失衡,引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和鈣離子超載,促進細胞凋亡,引起海馬神經(jīng)元損傷而引發(fā)認知功能障礙[29];而外周炎癥反應(yīng)則通過各種途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起神經(jīng)炎癥反應(yīng),進而干擾神經(jīng)發(fā)生、影響神經(jīng)傳遞、破壞突觸可塑性并造成樹突分支萎縮,導致認知功能障礙[30]。腦卒中后認知功能障礙涉及多個領(lǐng)域,注意力、記憶力和執(zhí)行功能的損害對患者日常生活影響最大。

近年來,丁苯酞對認知功能的改善作用逐步被發(fā)現(xiàn),其主要作用機制可能與減輕氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、改善線粒體功能、調(diào)節(jié)細胞凋亡等有關(guān)。有研究報道丁苯酞對改善腦卒中后認知功能障礙有積極作用,且不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異,但未對丁苯酞的給藥方式及療程進行限制[30]。因此,本研究進行此項Meta分析,以評估丁苯酞序貫治療對腦卒中后認知功能障礙的有效性和安全性。

本Meta分析評估了丁苯酞序貫治療腦卒中后認知功能障礙的有效性和安全性,12項已發(fā)表的包括1 087例患者的RCT被納入,結(jié)果表明,治療組在臨床療效、MMSE檢查和MoCA評分、降低NIHSS評分及改善日常生活能力方面均優(yōu)于對照組。本研究納入的疾病類型均為腦卒中后認知功能障礙。干預措施要求為丁苯酞序貫治療,納入研究中除1篇研究口服丁苯酞膠囊療程為2.2個月外,其余研究療程均為3.0個月。

本Meta分析多數(shù)研究采用MMSE和MoCA量表評估認知功能。MMSE量表是評估一般認知功能的最常用指標,也有研究表明在識別輕度認知功能障礙方面,MoCA量表比MMSE量表更具特異性[31]。本研究結(jié)果提示,治療組在改善MMSE和MoCA評分方面與對照組存在明顯差異,與既往研究得出丁苯酞可改善認知功能障礙的結(jié)論一致[3-5]。丁苯酞可通過以下途徑減輕患者的認知功能障礙:減少海馬組織中活性氧產(chǎn)生;通過調(diào)節(jié)磷肌酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路抑制神經(jīng)元凋亡及提高Bcl-2表達[32];恢復腦白質(zhì)的慢性低灌注等[33]。故以丁苯酞注射液靜脈滴注14 d,每天2次,14 d后以丁苯酞軟膠囊序貫治療可維持穩(wěn)定的藥物濃度,從而獲得較好的治療效果。

對于降低NIHSS評分及改善日常生活能力方面,治療組明顯優(yōu)于對照組,與既往研究得出的丁苯酞可減少神經(jīng)功能缺損及促進日常生活能力的恢復方面的結(jié)論一致[33]。在腦卒中發(fā)生后,炎癥反應(yīng)主要通過小膠質(zhì)細胞的激活及其隨后產(chǎn)生的促炎細胞因子誘導,進而引起神經(jīng)元損傷和細胞凋亡,導致神經(jīng)功能缺損。Toll樣受體(TLRs)家族參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)及認知損害的進程[34],其中TLR4作為一種免疫受體主要表達于小膠質(zhì)細胞,其介導的一系列炎癥反應(yīng)是小膠質(zhì)細胞激活的經(jīng)典途徑[35]。TLR4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路在小膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用。而從芹菜籽中提取的丁苯酞可通過調(diào)節(jié)STAT3/NF-κB信號通路抑制炎癥反應(yīng)[36],從而減輕神經(jīng)功能缺損。

本研究發(fā)現(xiàn),治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。納入研究中報告較多的不良反應(yīng)為胃腸道不適癥狀,如惡心嘔吐、腹瀉等,以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如失眠、焦慮,未見明顯的嚴重不良反應(yīng)。血管性認知功能障礙最終可進展為血管性癡呆,目前臨床上用于治療認知功能障礙的藥物主要為膽堿酯酶抑制劑和非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,其中膽堿酯酶抑制劑的不良事件主要是胃腸道反應(yīng)。而KAVIRAJAN等[37]的Meta研究表明,膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑代表藥物美金剛對輕度至中度血管性癡呆患者的認知功能改善不明顯。因此,在無明顯嚴重不良反應(yīng)的情況下,丁苯酞序貫可用于治療血管性認知障礙患者,并改善其認知功能。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究納入研究只有中文文獻,且均未使用盲法,存在一定的發(fā)表偏倚。其次,部分結(jié)果存在異質(zhì)性,由于本研究納入研究疾病類型均為腦卒中后認知功能障礙,故不存在疾病類型為異質(zhì)性來源,未進一步分析其他異質(zhì)性來源,如患者的一般特征:性別、平均年齡、病程等。

綜上所述,由于本研究使用丁苯酞序貫治療腦卒中后認知功能障礙的證據(jù)相對較弱,建議納入更多的隨機、雙盲、多中心的高質(zhì)量臨床試驗加以驗證。