葛友婷 宋偉華 高岸 周佳純

（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科 上海 200080；2.上海中冶醫(yī)院藥劑科 上海 200941）

非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是最常見的房顫類型，且易造成左心耳血栓，增加卒中風(fēng)險，因此房顫患者的抗凝治療越來越受重視。相較于傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）具有使用劑量固定、口服吸收快、與藥物或食物相互作用較少，以及無須進行常規(guī)凝血指標(biāo)監(jiān)測等優(yōu)勢[1]。但近年來研究顯示，NOACs消化道出血不良反應(yīng)發(fā)生率不低于華法林，是發(fā)生率最高的嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至危及生命[2-4]，一旦發(fā)生危及生命的消化道出血，NOACs 的抗凝逆轉(zhuǎn)劑不僅價格昂貴且不易獲得，因此加強NOACs 致消化道出血風(fēng)險的評價尤為重要?；诖耍狙芯繉σ騈VAF 口服NOACs 的住院患者進行回顧性分析，旨在分析此類患者服藥后消化道出血的危險因素，以提高其臨床用藥的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月1 日 至2020 年7 月31 日我院心內(nèi)科服用NOACs 治療NVAF 住院患者的臨床資料。分別記錄患者的基本信息、用藥情況、檢驗指標(biāo)、合并疾病、合并用藥等（表1）。并通過電話隨訪的形式了解患者服用NOACs 后消化道出血發(fā)生的情況。

表1 NOACs致消化道出血組和未出血組患者的基線資料

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①因NVAF 連續(xù)服用NOACs 3 個月以上；②臨床數(shù)據(jù)完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①聯(lián)合使用抗血小板藥物；②近1 個月內(nèi)使用過華法林或靜脈抗凝藥；③既往有消化道潰瘍史；④既往消化道出血史；⑤血小板減少癥（血小板計數(shù)＜50×109/L）；⑥3 個月內(nèi)有外科手術(shù)史；⑦嚴(yán)重肝、腎功能不全者；⑧合并腫瘤。

本研究已通過上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會審批，批件編號2021KY056。

1.3 消化道出血的判別標(biāo)準(zhǔn)

消化道出血包括實際觀察到的消化道出血和隱匿性消化道出血。實際觀察到的消化道出血表現(xiàn)為嘔血（嘔吐血液、嘔吐咖啡渣樣物質(zhì)）、血便、黑便以及實驗室顯微鏡鏡檢糞便紅細胞呈陽性；隱匿性出血表現(xiàn)為糞便隱血試驗陽性或者弱陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。計量資料以±s表示，組間比較若方差齊采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊采用校正t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)性采用二元logistic 回歸分析。P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

采用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）對各風(fēng)險因素及聯(lián)合預(yù)測因子進行效能評價，計算檢驗變量曲線下面積（AUC）。AUC 值越大表示診斷價值越高。通過約登指數(shù)計算（約登指數(shù)=敏感度+特異度-1）得到臨界值。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征

符合納入標(biāo)準(zhǔn)總計267 例，其中服用達比加群酯128 例，利伐沙班139 例。其中18 例發(fā)生消化道出血，占6.74%。表現(xiàn)為鮮血便的10 例，黑便的8 例。出血組平均年齡（70.44±14.12）歲，男性占55.56%；未出血組平均年齡（67.75±11.36）歲，男性占43.37%。

2.2 單因素分析

出血組和未出血組在性別、年齡、NOACs 藥物選擇、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血小板、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）、冠心病史、高血壓病史、糖尿病史、心衰病史、免疫系統(tǒng)疾病史、近期心梗、合并服用非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素等21 項指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而在腦梗死史、腎功能不全（eGFR ＜60 μmol/L）、低蛋白血癥（白蛋白＜35 g/L）3 項具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1，P＜0.05）。

2.3 多因素logistic 回歸分析

腦梗死史、低蛋白血癥為NVAF 患者服用NOACs致消化道出血的獨立危險因素（表2，OR ＞1，P＜0.05）。

表2 NOACs致消化道出血相關(guān)因素的單因素及l(fā)ogistic回歸分析

2.4 構(gòu)建消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型及聯(lián)合預(yù)測因子

根據(jù)多因素logistic 回歸分析結(jié)果，將腦梗死史和白蛋白2 個影響因素帶入回歸模型，獲得回歸模型為P=1/[1+Exp(1.837-0.131×X白蛋白+1.786×X腦梗死)]，其中X白蛋白為白蛋白值（g/L），X腦梗死為腦梗死史（存在為1，不存在為0）。進一步進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換得到聯(lián)合 預(yù)測因子Y，其計算公式：Y=1.837-0.131×X白蛋白+1.786×X腦梗死，并構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測因子的ROC 曲線（圖1）。

圖1 聯(lián)合預(yù)測因子的ROC曲線

2.5 ROC 曲線擬合

將風(fēng)險因素以及聯(lián)合預(yù)測因子Y 分別構(gòu)建ROC 曲線，計算曲線下面積（AUC），以考察其作為預(yù)測出血的敏感性和特異性。結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測因子的AUC為0.732，白蛋白預(yù)測因子的AUC 為0.694，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 ROC曲線擬合結(jié)果

2.6 約登指數(shù)計算

因聯(lián)合方程中只有兩個變量，而腦梗死史為二分變量，故對白蛋白值進行約登指數(shù)計算，為NOACs 消化道出血風(fēng)險預(yù)測提供參考。結(jié)果顯示約登指數(shù)為0.376，對應(yīng)的白蛋白值為32.8 g，表明患者白蛋白值低于32.8 g（靈敏度為0.440，特異性為0.932）時，口服NOACs 后易出現(xiàn)消化道出血癥狀。

3 討論

雖然NOACs 在藥動學(xué)、療效及使用便捷性方面具有潛在優(yōu)勢，但其引起消化道出血的安全性問題也日益受到關(guān)注。研究顯示NVAF 患者服用NOACs 的消化道出血發(fā)生率為6.74%，高于國外文獻報道的達比加群酯1.56%和利伐沙班2.53%[5-6]，推測可能與研究納入人種不同相關(guān)。RE-LY 研究[5]中僅12%的亞洲人群；Tamayo 等[6]研究的數(shù)據(jù)來源則為美國國防部軍事系統(tǒng)，亦非亞洲人群。

本研究顯示，有腦梗死病史的患者消化道出血風(fēng)險更高，是正?；颊叩?.451 倍。分析其原因，一方面腦梗死患者往往伴有腦基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干損傷，可影響副交感神經(jīng)，使胃泌素分泌增加，胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促進黏膜及血管損傷，引起糜爛及出血。另一方面腦梗死所致的多器官功能障礙綜合征可導(dǎo)致胃腸道黏膜及黏膜下層充血、水腫、黏膜糜爛、灶性出血和脫落，出現(xiàn)糜爛性胃炎或應(yīng)激性潰瘍，導(dǎo)致出血[7]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥患者的出血風(fēng)險相對更高，是正?；颊叩?.283倍。Shinohara等[8]研究表明：在接受OAC的老年AF患者中，以血清白蛋白為主的控制營養(yǎng)狀況（CONUT）評分與大出血顯著相關(guān)，根據(jù)CONUT評分提前評估營養(yǎng)狀況對于風(fēng)險分層很重要。血清白蛋白不僅反映營養(yǎng)狀況，而且可能影響利伐沙班的抗凝作用?？诜o藥后，利伐沙班幾乎被完全吸收，與血漿中的白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高達92%～95%，游離的利伐沙班選擇性地阻斷Ⅹa因子，發(fā)揮抗凝作用[9]。筆者認(rèn)為，當(dāng)患者處于低蛋白血癥狀態(tài)時，血液中游離的利伐沙班在短時間內(nèi)顯著增多，影響血藥濃度的穩(wěn)定性，進而導(dǎo)致消化道出血發(fā)生率增加。

綜合分析了風(fēng)險因素與消化道出血的相關(guān)性，我們構(gòu)建了NOACs 消化道出血風(fēng)險的預(yù)測模型，獲得聯(lián)合預(yù)測因子Y，通過ROC 曲線計算其AUC 為0.732，模型的靈敏度為83.3%，說明該模型有較高的診斷和預(yù)測價值。ROC 曲線擬合結(jié)果也顯示，白蛋白值作為單一因素，其AUC 為0.694 略低于構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測因子Y，亦具有一定的預(yù)測效能。本研究通過約登指數(shù)最大時ROC曲線上的切點確定為白蛋白預(yù)測因子的臨界值，即容易發(fā)生消化道出血的危險點，若患者白蛋白值低于32.8 g，則其發(fā)生消化道出血的風(fēng)險較高。對于該類患者應(yīng)積極留意消化道出血癥狀，做到盡早發(fā)現(xiàn)、盡早處理，必要時使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）預(yù)防消化道出血[10-11]。