周文博 金美玲 李曉宇 葉曉芬

［1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇無錫 214023；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院變態(tài)（過敏）反應(yīng)科 上海 200032］

重度哮喘是哮喘治療與管理的難點(diǎn)。關(guān)于重度哮喘的靶向治療，目前還有許多問題亟待解決。本文報(bào)告1例重度糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者的靶向藥物治療過程。該患者先后接受奧馬珠單抗和美泊利珠單抗治療，現(xiàn)哮喘控制良好。

1 病例介紹

患者男性，54 歲，身高178 cm，體質(zhì)量80 kg。以前曾因反復(fù)咳嗽、氣喘、胸悶10 余年，先后被診斷為支氣管炎、咳嗽變異性哮喘、支氣管哮喘，接受抗炎、止咳、平喘等治療后癥狀可緩解。患者2014 年10 月開始規(guī)律使用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（每日2 次，每次320/9 μg）、孟魯司特鈉（每晚1 次10 mg），但咳嗽、氣喘、胸悶癥狀依然反復(fù)發(fā)作，且每年有多次需急診就醫(yī)，接受全身用糖皮質(zhì)激素和抗感染藥物治療。2015 年6 月開始加用口服潑尼松，根據(jù)哮喘癥狀、急性發(fā)作情況和血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）水平等調(diào)整潑尼松劑量，但潑尼松劑量減至5 mg/d 時(shí)，哮喘癥狀便又復(fù)發(fā)。隨著病情進(jìn)展，為達(dá)到哮喘控制目標(biāo)，患者所需的口服潑尼松維持治療劑量逐漸增至30 mg/d。

2018 年3 月底，重新評(píng)估患者的哮喘病情：血清IgE 1 292 IU/mL；外周血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils,EOS）0.57×109/L；肺功能第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the f irst second, FEV1） 占預(yù)計(jì)值83.2%，F(xiàn)EV1與用力肺活量（forced vital capacity,FVC）比值FEV1/FVC 64.3%，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；呼出氣中一氧化氮水平（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）51 μg/L；規(guī)律接受吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid, ICS）、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long-acting β2agonist, LABA）、白三烯受體拮抗劑（leukotriene receptor antagonist, LTRA）和口服糖皮質(zhì)激素（oral corticosteroid, OCS）聯(lián)合治療；重度哮喘未獲控制。遂開始加用奧馬珠單抗（每2 周1 次600 mg），潑尼松劑量減至15 ～20 mg/d，哮喘控制仍較好，但無法繼續(xù)減量。患者逐漸出現(xiàn)長(zhǎng)期OCS 治療的不良反應(yīng)（肥胖、高血壓等），需口服降血壓藥治療。為更好地控制哮喘，經(jīng)評(píng)估后分別于2020 年5 月19 日、6 月13 日和7 月14 日對(duì)患者施行了支氣管鏡下支氣管熱成形術(shù)聯(lián)合氣道平滑肌消融術(shù)治療。但術(shù)后患者哮喘癥狀依然反復(fù)發(fā)作，仍需較大劑量的口服潑尼松（10 ～20 mg/d）維持治療。

2022 年7 月中旬再次評(píng)估患者的哮喘病情：血清IgE 2 878 IU/mL；外周血EOS 0.11×109/L；FEV1占預(yù)計(jì)值51.2%，F(xiàn)EV1/FVC 68.6%；FeNO 96 μg/L；規(guī)律接受ICS、LABA、LTRA、OCS 和抗IgE 聯(lián)合治療；重度哮喘未獲控制。鑒于以往患者外周血EOS 計(jì)數(shù)多次超過0.30×109/L（圖1），考慮其為EOS 型哮喘，遂于2022年7 月20 日停用奧馬珠單抗，改予美泊利珠單抗（每4周1 次100 mg）治療。換藥后，患者哮喘控制良好，口服潑尼松劑量逐漸減至5 mg/d，外周血EOS 計(jì)數(shù)也未再出現(xiàn)明顯波動(dòng)（圖1）。

圖1 患者外周血EOS計(jì)數(shù)隨訪結(jié)果

2 討論

2.1 先前的抗IgE 治療

哮喘的慢性氣道炎性反應(yīng)主要是由輔助型T 細(xì)胞2（T helper 2 cell, Th2 細(xì)胞）免疫反應(yīng)過度增強(qiáng)所致。Th2 細(xì)胞免疫反應(yīng)過度增強(qiáng)會(huì)引起體內(nèi)白介素-4、白介素-5、白介素-13、IgE 水平增高和氣道內(nèi)EOS 增多等。2022 年全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma,GINA）指南[1]推薦，對(duì)于使用高劑量ICS 聯(lián)合LABA治療但癥狀控制仍然不佳的哮喘患者，或過敏性/嗜酸性生物標(biāo)志物陽性并需同時(shí)使用OCS 維持治療的哮喘患者，可加用哮喘靶向藥物。例如，對(duì)于IgE 介導(dǎo)的哮喘或經(jīng)GINA 哮喘分級(jí)治療第4 級(jí)治療仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過敏性哮喘患者，可以啟用抗IgE治療。抗IgE 人源化單克隆抗體奧馬珠單抗通過與游離IgE 結(jié)合，阻斷IgE 與炎性細(xì)胞上的IgE 受體結(jié)合，從而減少炎性細(xì)胞活化，具有劑量依賴性地減輕炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的作用[2-3]。一項(xiàng)研究顯示，奧馬珠單抗治療可顯著降低過敏性哮喘患者外周血IgE 水平和EOS 計(jì)數(shù)[4]。

一項(xiàng)薈萃分析納入了2005 年1 月—2018 年10 月發(fā)表的86 篇奧馬珠單抗治療＞16 周的臨床研究報(bào)告，結(jié)果顯示奧馬珠單抗治療12 個(gè)月后，82%的重度過敏性哮喘患者癥狀得到控制，且FEV1增加250 mL，嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)減少59%[5]。我國Ⅲ期臨床研究顯示，奧馬珠單抗治療24 周后，中至重度過敏性哮喘患者的肺功能、哮喘癥狀和生活質(zhì)量等均得到顯著改善[6]。

本例患者為未獲控制的重度哮喘患者，長(zhǎng)期接受ICS、LABA、LTRA 和OCS 聯(lián)合治療，用藥依從性好，吸入藥物使用方法正確，OCS 維持治療劑量較大，血清IgE 1 292 IU/mL，EOS 計(jì)數(shù)偏高。經(jīng)評(píng)估，可對(duì)患者進(jìn)行抗IgE 治療。加用奧馬珠單抗后，患者哮喘癥狀控制有所改善，但仍時(shí)有急性發(fā)作；OCS 維持治療劑量有所下降，但依然較高（潑尼松，15 ～20 mg/d）。此外，患者已出現(xiàn)長(zhǎng)期OCS 治療的不良反應(yīng)，如肥胖、高血壓等?；颊咧委煼桨甘欠裥枰鼡Q？

2.2 后續(xù)的抗白介素-5 治療

2022 年GINA 指南對(duì)不同類別的哮喘靶向藥物給出了不同的推薦意見：奧馬珠單抗更適用于高IgE 水平的哮喘患者治療。對(duì)于EOS 增多的哮喘患者，奧馬珠單抗治療雖有一定的效果，但最好選用抗白介素-5 單克隆抗體（美泊利珠單抗、瑞利珠單抗）、抗白介素-5 受體單克隆抗體（貝那利珠單抗）或抗白介素-4 受體單克隆抗體（度普利尤單抗）等。美國FDA 批準(zhǔn)的哮喘靶向藥物的適用人群和用法用量如下：

1）奧馬珠單抗：適用于IgE 介導(dǎo)的哮喘或經(jīng)ICS/LABA 治療仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過敏性哮喘患者（≥6 歲）治療。治療劑量應(yīng)根據(jù)患者基線IgE 水平和體質(zhì)量來確定，通過皮下注射給藥。

2）美泊利珠單抗：適用于重度EOS 型哮喘患者（≥6歲）的附加維持治療。推薦劑量為每4 周1 次100 mg，通過上臂、大腿或腹部皮下注射給藥。

3）瑞利珠單抗：適用于重度EOS 型哮喘患者（≥18歲）的附加維持治療。推薦劑量為每4 周1 次3 mg/kg，通過靜脈滴注（不少于20 ～50 min）給藥。

4）貝那利珠單抗：適用于重度EOS 型哮喘患者（≥12歲）的附加維持治療。推薦劑量方案為前3 次給藥每4周1 次、然后每8 周1 次30 mg，通過上臂、大腿或腹部皮下注射給藥。

5）度普利尤單抗：適用于中至重度EOS 型哮喘或糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者（≥6 歲）的附加維持治療。推薦劑量方案為：①患者年齡≥12 歲，初始劑量400 mg，然后每2 周1 次200 mg，或初始劑量600 mg，然后每2 周1 次300 mg。②患者年齡6 ～＜12 歲，體質(zhì)量15 ～＜30 kg 的，每2 周1 次100 mg 或每4 周1 次300 mg；體質(zhì)量≥30 kg 的，每2 周1 次200 mg。均通過皮下注射給藥。

本例患者基線IgE 水平和EOS 計(jì)數(shù)均偏高，長(zhǎng)期接受OCS 維持治療。加用抗IgE 治療后，患者有所獲益，但效果不大。對(duì)于存在EOS 型哮喘特征的患者，加用抗白介素-5、抗白介素-5 受體或抗白介素-4 受體治療可能更為合理。目前，美泊利珠單抗和度普利尤單抗已在國內(nèi)上市，但它們均還未獲準(zhǔn)治療哮喘。不過，對(duì)于難治性哮喘，若符合超說明書用藥流程并經(jīng)患者充分知情同意，也可選擇其中一藥進(jìn)行治療。

Th2 型細(xì)胞因子白介素-4、白介素-5 和白介素-13在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。多種炎性細(xì)胞均可分泌白介素-4、白介素-5 和白介素-13，如Th2 細(xì)胞、EOS 和肥大細(xì)胞。

白介素-4 與白介素-13 的生理效應(yīng)相似，在促進(jìn)Th2 細(xì)胞分化、B 細(xì)胞同型轉(zhuǎn)變、EOS 浸潤(rùn)、肥大細(xì)胞增生、黏液分泌和氣道重塑等方面起著重要作用。此外，白介素-4 和白介素-13 均可與Ⅱ型細(xì)胞因子受體（由白介素-4 受體α 鏈與白介素-13 受體α1鏈組成）結(jié)合，進(jìn)而協(xié)同介導(dǎo)并增強(qiáng)Th2 細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)哮喘的發(fā)生發(fā)展。度普利尤單抗能與白介素-4 受體α 鏈高親和力結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制白介素-4、白介素-13 與白介素-4受體α 鏈結(jié)合，阻斷白介素-4 和白介素-13 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制白介素-4 和白介素-13 誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)通路，從而抑制炎性細(xì)胞因子、趨化因子、一氧化氮和IgE 的分泌，減少進(jìn)入肺部的中性粒細(xì)胞和EOS 數(shù)量，最終改善哮喘癥狀[7]。

白介素-5 是一種能調(diào)節(jié)EOS 增殖、活化、成熟和存活的主要細(xì)胞因子，其與EOS 表面的白介素-5 受體結(jié)合后會(huì)激活EOS 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)EOS 的分化和成熟。美泊利珠單抗通過與白介素-5 結(jié)合，阻斷白介素-5 與EOS 表面白介素-5 受體的結(jié)合，抑制EOS 的生物活性并使其數(shù)量降至正常水平，從而減少EOS 介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和組織損傷[8-9]。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究顯示，美泊利珠單抗治療可顯著降低重度EOS 型哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)（83%）、住院治療次數(shù)（56%）、急診就診次數(shù)（56%）和OCS 維持治療劑量[10]。另一項(xiàng)多中心臨床研究也顯示，對(duì)于奧馬珠單抗治療效果不佳的重度EOS 型哮喘患者，換用美泊利珠單抗后，患者哮喘控制水平得到顯著改善，肺功能和生活質(zhì)量也獲顯著提高[11]。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了度普利尤單抗治療重度糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘患者的效果和安全性，結(jié)果顯示治療24 周后，度普利尤單抗和安慰劑治療兩組中OCS 維持治療劑量較基線降低≥50%的患者比例分別為80%和50%（P＜0.001），且度普利尤單抗治療組患者的哮喘急性發(fā)作率較安慰劑治療組降低71%[12]。

最近一項(xiàng)薈萃分析比較了美泊利珠單抗、度普利尤單抗和貝那利珠單抗治療EOS 型哮喘患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示對(duì)于EOS ≥0.30×109/L 者，度普利尤單抗治療在降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)和改善患者肺功能方面的累計(jì)排序曲線下面積最大（最有效），美泊利珠單抗治療則在改善患者哮喘控制問卷評(píng)分上的作用最顯著[13]。綜合考慮不良反應(yīng)發(fā)生率、哮喘急性加重率和FEV1改善率，美泊利珠單抗和貝那利珠單抗治療的累計(jì)排序曲線下面積均大于度普利尤單抗，但3 藥間的總體差異非常小。

對(duì)本例患者進(jìn)行綜合評(píng)估后，考慮停用抗IgE 治療而換用抗白介素-5 或抗白介素-4 受體治療。相較于度普利尤單抗治療需每2 周給藥1 次，患者更傾向于可每月給藥1 次的美泊利珠單抗治療，故最后換用的是抗白介素-5 治療?；颊?022 年7 月20 日起換用美泊利珠單抗治療，截至2022 年10 月共接受4 次美泊利珠單抗治療，潑尼松維持治療劑量逐漸減至5 mg/d。隨訪結(jié)果顯示，患者外周血EOS 計(jì)數(shù)持續(xù)下降，哮喘病情穩(wěn)定，無急性發(fā)作。

3 結(jié)語

重度哮喘是哮喘治療與管理的難點(diǎn)，需結(jié)合患者病情和個(gè)體特點(diǎn)來選擇適宜藥物和制定個(gè)體化的治療方案。隨著對(duì)哮喘發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，越來越多的哮喘靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，重度哮喘患者有了更多的有效治療選擇。不過，關(guān)于重度哮喘的靶向治療，目前還有許多問題亟待解決，如尋找能夠預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物、治療的療程、減量和停藥策略、妊娠及其他特殊人群使用的安全性等，都需進(jìn)行進(jìn)一步的研究和明確。