夏 云 胡 楓 姜 倩 蔣芮理 陳柳青

武漢市第一醫(yī)院皮膚科,湖北武漢,430022

蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides,MF)是結(jié)外非霍奇金淋巴瘤中最常見的一種亞型,起源于皮膚,低度惡性,約占原發(fā)性皮膚T細胞淋巴瘤的60%［1］。目前病因和發(fā)病機制仍然不清,早期表現(xiàn)缺乏特異性,不易早期診斷。色素減退型蕈樣肉芽腫(hypopigmented MF,HMF)是兒童MF中較常見的一種類型。1973年被Ryan等首次報道,與經(jīng)典型MF好發(fā)于中老年男性不同,HMF好發(fā)于兒童及青少年,約占此年齡段MF病例的53%～79%,尤其亞洲人群及深色人種易受累,但沒有明顯的性別差異［2］。由于本病呈慢性進展,常被誤診及漏診。光療在HMF應(yīng)用較為成熟,補骨脂素聯(lián)用長波紫外線(PUVA)或窄譜中波紫外線(NB-UVB)推薦為一線療法,與PUVA相比,NB-UVB避免了因服用補骨脂素導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)、光敏感、肝功能損害、潛在的白內(nèi)障風(fēng)險,被認為是一種安全有效便捷的治療方法［3］。目前國內(nèi)外關(guān)于HMF診療方面的報道較少,兒童HMF報道更少,故本研究對2015年7月至2020年7月我院皮膚科門診收治的14例HMF患兒的臨床資料,總結(jié)該病的臨床、影像、病理表現(xiàn)、治療、預(yù)后及隨訪情況。

1 臨床資料

1.1 研究對象 收集2015年7月至2020年7月武漢市第一醫(yī)院皮膚科確診的14例HMF患兒臨床資料,診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻。男性患兒5例,女性患兒9例。診斷年齡4～13歲,平均(8.2±3.8)歲;發(fā)病年齡3～12歲,平均(6.2±3.2)歲;病程9個月至7年,平均(3.1±1.8)年。除了一例患兒有I型糖尿病病史,其余患兒均既往體健。所有患兒均無化學(xué)性、放射性及有毒性物質(zhì)接觸史,無長期暴曬史,無系統(tǒng)性疾病、腫瘤病史及過敏史。家族中均無類似疾病患者。

1.2 研究方法 回顧性分析2015年7月至2020年7月在武漢市第一醫(yī)院皮膚科確診的14例HMF患兒臨床資料,包括人口學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、實驗室及輔助檢查、皮膚影像、皮膚組織病理表現(xiàn)、治療及隨訪情況。完全消退:100%清除;部分消退:50%～99%清除;疾病穩(wěn)定:皮損增加<25%,消退<50%;疾病進展:皮損增加>50%［4］。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 14例HMF患兒一般情況均可,無發(fā)熱及體重減輕。心肺部聽診正常,未捫及肝、脾及淺表淋巴結(jié)腫大,其余各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。14例患兒中,4例臨床分期為T1N0M0/IA期,10例為T2N0M0/IB期。有3例皮損位于軀干,6例分布于軀干和四肢,5例累及面部、頸部、軀干及四肢。所有患兒皮損均表現(xiàn)為色素減退斑,甲蓋至患兒手掌大小,呈不規(guī)則形或類圓形,邊界欠清晰,局部皮損融合,其中4例色素減退斑上見細小鱗屑,5例表皮輕微皺縮,未見浸潤性紅斑、丘疹及斑塊,無明顯自覺癥狀(圖1a,1b)。14例HMF患兒有6例首診診斷HMF,其余8例在確診前,有4例次曾疑診副銀屑病,3例次疑診白色糠疹,2例次疑診特應(yīng)性皮炎,2例次疑診白癜風(fēng),2例次疑診炎癥后色素減退。部分患兒曾外用地奈德乳膏、0.03%他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏,皮損無明顯好轉(zhuǎn)。

1a,1b:治療前臨床照片:背部及下肢屈側(cè)見大小不等、不規(guī)則形或類圓形,邊界欠清晰的色素減退斑,局部融合;1c,1d:經(jīng)NB-UVB照射治療后大部分皮疹消退;1e,1f:皮膚鏡下見色素減退呈波點狀模式,血管呈點狀、短細線狀模式;1g,1h:RCM鏡下示表皮各層及真表皮交界處可見高折光細胞,基底層色素環(huán)折光減弱

2.2 實驗室情況 14例患兒血常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、自身免疫抗體、淋巴細胞亞群及體液免疫功能均未見明顯異常。外周血涂片檢測均未見異常淋巴細胞。胸部正側(cè)位X射線檢查和彩超(肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、腎臟、淺表淋巴結(jié))均正常。

2.3 皮膚影像檢查 14例患兒皮損處皮膚鏡下皮紋明顯,可見白色糠樣鱗屑及橙黃色片狀區(qū)域,色素減退模式呈現(xiàn)波點狀色素減退8例、斑馬樣色素減退3例、網(wǎng)格狀色素減退3例,血管模式呈點狀、精子樣、短細線狀和星狀血管結(jié)構(gòu)。反射式共聚焦顯微鏡(RCM)下顯示,棘層紊亂,可見數(shù)個圓形或類圓形高折光細胞,色素減退斑均表現(xiàn)為基底層色素輕度減退,未見明顯色素缺失,真表皮交界處及真皮淺層可見較多高折光異形細胞,2例患者見少數(shù)低折光的圓形至橢圓形細胞聚集形成的囊泡樣結(jié)構(gòu)(圖1e～1h)。

2.4 皮膚病理學(xué)檢查 見圖2。皮損組織病理檢查示棘層輕度肥厚,棘層下部和基底層可見異形淋巴細胞浸潤,核深染,部分扭曲呈腦回狀,部分聚集呈Pautrier微膿瘍,表真皮交界處及血管周圍有帶狀和苔蘚樣浸潤的淋巴細胞。免疫組化:CD3均陽性,CD20均陰性,4例僅CD8陽性,10例CD8、CD4均陽性。

2a,2b:表皮內(nèi)可見淋巴細胞移入,局部形成Pautrier微膿腫(2a:HE,×40;2b:HE,×200);2c,2d,2e,2f:CD3+,CD4+,CD8+,CD20-(免疫組化,×100)

2.5 治療和隨訪 14例HMF患兒除2例,其余12例均給予窄譜中波紫外線(NB-UVB)治療,初始劑量0.3～0.5 J/cm2,每周2～3次,每次增加原照射劑量的10%～20%,直至照射部位出現(xiàn)淡紅斑后予維持治療,10例患兒照射后出現(xiàn)皮膚干燥,給予潤膚處理后改善,2例出現(xiàn)輕度光敏反應(yīng),調(diào)整劑量后好轉(zhuǎn),無嚴(yán)重紅斑及水皰等不良反應(yīng),8例患兒皮疹完全清除,4例部分清除,有3例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)后再次給予NB-UVB治療,皮損全部消退。見圖1c、1d,見表1。另外2例患兒,1例外用糠酸莫米松乳膏治療,每日1次,3個月后改為隔日1次,隨訪6個月,治療后皮損消退面積>80%,未出現(xiàn)不良反應(yīng),1例外用0.03%他克莫司軟膏治療,每日2次,3個月后改為每日1次,隨訪8個月,治療后皮損消退面積>80%,未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表1 12例兒童HMF光療反應(yīng)

3 討論

HMF是MF中較為罕見的亞型,多累及兒童,病程進展緩慢。Castano等通過統(tǒng)計分析認為兒童MF中色素減退型占72.5%,成年人僅為0.9%［5］。對于HMF的發(fā)病機理,Ryan提出了“表皮起源”的假說,認為皮損內(nèi)異常淋巴細胞在表皮內(nèi)增殖,先引起表皮內(nèi)炎癥反應(yīng),之后再引起基底細胞病變,此假說解釋了早期MF患者色素減退或脫失的原因［6］。

HMF的臨床表現(xiàn)為大小不一的類圓形或不規(guī)則的色素減退斑,邊界不清,表面可有少許鱗屑,罕見表皮萎縮,主要分布于軀干及四肢,大多無自覺癥狀,部分患者可有輕度瘙癢。皮損可持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年,通常不伴淋巴結(jié)和內(nèi)臟等系統(tǒng)受累。HMF早期臨床表現(xiàn)和病理變化都缺乏特異性。王濤等［7］總結(jié)T細胞受體(TCR)基因重排并不是診斷HMF的必要指標(biāo),HMF的診斷主要依靠典型的臨床和組織病理表現(xiàn),需與特應(yīng)性皮炎、白色糠疹、花斑癬、慢性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、白癜風(fēng)、無色素性色素失禁癥、炎癥后色素減退等疾病相鑒別。疾病越后期特征愈明顯,患者常需要多點多次取病理才能明確診斷。

Rodney等統(tǒng)計HMF從發(fā)病到診斷的時間間隔為7個月至24年,平均5.3年［8］。本研究14例患兒病程為9個月至7年,平均3.1年,提示HMF的早期診斷可能是臨床醫(yī)師最大的挑戰(zhàn),對疑診患者需進一步檢查和長期隨訪。根據(jù)T細胞淋巴瘤的TNM分期法,HMF多處于IA和IB期,較少超過IIA期。本研究14例HMF中有4例IA期,10例為IB期,僅有色素減退的皮膚表現(xiàn),屬于HMF早期病變。未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)其他系統(tǒng)受累證據(jù),與文獻報道結(jié)果一致,提示HMF為惰性疾病,需長期隨訪。

皮膚鏡下表現(xiàn)對HMF診斷有一定輔助價值,其特征表現(xiàn)為橙黃色片狀區(qū)域,波點狀、網(wǎng)格狀或斑馬樣色素減退的無結(jié)構(gòu)區(qū)域模式,點狀、短細線狀血管以及由其構(gòu)成的精子樣或星狀模式,這些皮膚鏡表現(xiàn)在組織病理中與異形淋巴細胞、親表皮性和苔蘚樣浸潤相對應(yīng)［9］。本組14例患兒皮損皮膚鏡下表現(xiàn)和既往報道一致,治療后上述特征結(jié)構(gòu)減少。Lallas等［10］報告早期MF皮損皮膚鏡下短細線狀血管和橙黃色斑片狀區(qū)域敏感度分別為93.7%和90.6%,特異度分別為97.1%和99.7%。提示皮膚鏡對于指導(dǎo)活檢必要性和活檢部位的選擇有一定價值,對于判斷療效及預(yù)后也可能有一定輔助指導(dǎo)意義,但仍需多中心和大樣本的進一步研究來驗證。RCM下HMF皮損表現(xiàn)為表皮各層及真表皮交界處較多高折光細胞,部分病例可見少數(shù)低折光的圓形至橢圓形細胞聚集形成的囊泡樣結(jié)構(gòu),基底層色素環(huán)折光減弱,色素環(huán)外較多高折光細胞分布,本文的報道的病例RCM表現(xiàn)與此結(jié)論一致。

HMF皮損符合典型的MF組織病理,Khopkar等通過分析15例HMF的組織病理,發(fā)現(xiàn)真表皮淋巴細胞浸潤是本病特征性組織病理表現(xiàn),其次為表皮內(nèi)可見大的異形淋巴細胞。有40%可見Pautrier微膿瘍［11］。本研究中14例患兒HMF均符合MF的組織病理改變,其中有2例可見Pautrier微膿瘍。余12例未見Pautrier微膿瘍,推測可能與疾病早期有關(guān)［12］。

HMF細胞表型符合T細胞表型,但與經(jīng)典MF以CD4+T細胞浸潤為主不同,HMF患者多以CD8+T細胞浸潤為主。本研究中有4例CD8陽性,10例CD8、CD4均陽性。HMF發(fā)生色素減退可能與CD8+T細胞的細胞毒效應(yīng)有關(guān),細胞毒作用破壞黑素細胞,以及CD117不穩(wěn)定和表達降低,最終導(dǎo)致黑素細胞數(shù)量減少并出現(xiàn)功能紊亂［13］。HMF預(yù)后較經(jīng)典型好可能也與CD8+T細胞表型相關(guān),經(jīng)典型MF早期以Th1型免疫反應(yīng)為主,當(dāng)疾病進展時Th1反應(yīng)向Th2反應(yīng)轉(zhuǎn)變;HMF中CD8+T細胞參與Th1免疫反應(yīng),可能阻止了疾病向下一階段進展［14］。

與經(jīng)典型MF相比,HMF預(yù)后良好。HMF目前尚無推薦指南或標(biāo)準(zhǔn)治療方案。常用的治療包括外用氮芥和糖皮質(zhì)激素,光化學(xué)療法包括補骨脂素長波紫外線(PUVA)、窄譜中波紫外線(NB-UVB)。光化學(xué)療法在HMF的治療中較為成熟,由于簡便而有效,常推薦使用。對于早期HMF患者,PUVA在治療斑塊期MF中占優(yōu)勢［15］,但長期PUVA治療可能增加患皮膚癌風(fēng)險。而NB-UVB是早期HMF治療的首選,其優(yōu)勢在于避免了因服用光敏劑導(dǎo)致的不良反應(yīng),長期治療安全性較高。

早期HMF患者采用NB-UVB為主的治療方法安全且有效。王超等［16］報道HMF患者使用NB-UVB治療,2次/周,治療3個月后,色素減退斑基本恢復(fù)到正常膚色。Kanokrungsee等報道11例HMF經(jīng)NB-UVB治療均有效,完全消退7例,之后3例在隨訪中復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時間10個月,復(fù)發(fā)后重啟NB-UVB治療再次達臨床痊愈［17］。筆者考慮到本研究中12例患兒HMF的皮損均為色素減退斑,無丘疹及斑塊,屬于早期HMF,故均采用NB-UVB治療,經(jīng)不同療程NB-UVB治療后,達到8例完全緩解,4例部分緩解,之后有3例出現(xiàn)復(fù)發(fā),2例出現(xiàn)輕度光敏反應(yīng),調(diào)整劑量后好轉(zhuǎn),無嚴(yán)重紅斑及水皰等不良反應(yīng)。筆者對14例患兒電話隨訪,隨訪時間最長約7年。隨訪發(fā)現(xiàn),3例在痊愈后5.3、7.2、12.4個月復(fù)發(fā),重新進行NB-UVB治療,皮損消退。截止至發(fā)稿時間,全部患兒尚未出現(xiàn)病情進展。HMF自然病程可達20～30年,Furlan等報道20例MF患者中,HMF在20年時的疾病相關(guān)存活率為98%,疾病進展風(fēng)險率為9%,預(yù)后顯著好于經(jīng)典型MF［18］。盡管如此,即使對患者進行治療,仍有HMF進展至腫瘤期,甚至死亡的相關(guān)報道。Amorim等［19］報道了1例HMF患者采用PUVA治療,患者大部分皮損治療后好轉(zhuǎn),但在隨訪2年時臨床分期由IA期進展至IIB期,之后患者因骨髓浸潤引起全血細胞減少,最終并發(fā)感染導(dǎo)致死亡。因此,HMF應(yīng)始終被視為惡性腫瘤性疾病,需長期隨訪,有必要定期對患者進行全面的臨床評估,包括外周血和外周淋巴結(jié)檢查,以及行影像學(xué)檢查明確臟器受累情況及TCR基因重排檢測。

綜上所述,HMF是一種少見的低度惡性的皮膚T細胞淋巴瘤,好發(fā)于有色人種,在兒童及青少年中常見。病程呈慢性進展性。由于早期皮損缺乏特異性,易漏診誤診,皮膚影像有一定輔助診斷價值,對于反復(fù)發(fā)作、常規(guī)治療無效時要排除本病,盡早行組織病理及免疫組化檢查以明確診斷。局部外用糖皮質(zhì)激素及光療有效,可以作為一線治療方案。對于進展期及腫瘤期患者,應(yīng)行全身系統(tǒng)檢查以評估病情。