南淞華，彭超杰，龐伯通，陳芳芳，葛文靜，崔應麟

（1.河南中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，河南 鄭州 450002；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）影響全球1%的人口，是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉強直等運動癥狀，以及抑郁、失眠、自主神經系統(tǒng)功能紊亂等非運動癥狀[1-2]。PD的發(fā)病原因包括蛋白質異常折疊、線粒體功能障礙、氧化應激和神經炎癥[3]。目前PD發(fā)病機制尚不明確，臨床療效不盡如人意。大量研究證實中醫(yī)藥治療PD已取得長足進展[4]。本研究應用CiteSpace對中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫近20年中醫(yī)藥領域PD相關的核心期刊文獻進行可視化分析，梳理其研究熱點、現(xiàn)狀與趨勢，以期為中醫(yī)藥治療PD臨床與科研提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 在中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中進行高級檢索。制定檢索策略：（主題為“顫證”O(jiān)R“帕金森病”）AND（摘要為“中醫(yī)”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中藥”）。檢索范圍：核心期刊（參考中國科學技術信息研究所發(fā)布的《2020年中國科技核心期刊目錄（自然科學卷）》）。時間跨度：2002年1月1日至2021年12月31日。共檢索出相關文獻597篇，最后結合本研究納入標準、排除標準篩選文獻，應用NoteExpress和人工去重，采用雙人雙機獨立篩選并校對，排除無關文獻286篇，最終納入中醫(yī)藥領域文獻311篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 納入標準 （1）主題為中醫(yī)藥治療PD，包括名醫(yī)經驗、理論探討等；（2）語言限定為中文。

1.2.2 排除標準 （1）內容為科普新聞、征文廣告等；（2）題錄信息不完整。

1.2.3 數(shù)據(jù)清洗 為更直觀、準確地解讀圖譜，規(guī)范合并近義關鍵詞。如“帕金森”合并到“帕金森病”等；規(guī)范機構名稱，不細分學院、科室等，如“河南中醫(yī)學院藥學院”規(guī)范為“河南中醫(yī)藥大學”等。

1.2.4 研究方法 CiteSpace軟件可基于科學計量學、數(shù)據(jù)和信息可視化技術，通過分析文獻中的各項信息，繪制出該研究領域科學知識圖譜，來展現(xiàn)知識的結構、規(guī)律及分布情況[5]。導出格式：Refworks格式，設置軟件參數(shù)：導出為download_***.txt格式，包含標題、作者、機構、發(fā)表年限、期刊、關鍵詞等信息。導入CiteSpace 5.8.R3中進行數(shù)據(jù)轉換，設置CiteSpace相關參數(shù)：時間分區(qū)為1年（Year Per Slice=1），演算時閾值（Top N% per slice）選擇Top 50；剪切方式（Pruning）采用Pathfinder與Purning the merged network；節(jié)點類型選取作者（Author）、機構（Institution）、關鍵詞（Keywords）；聚類采用LLR算法，繪制可視化圖譜。

2 結果

2.1 發(fā)文量分析 本研究納入311篇文獻，總體發(fā)文量呈波浪式上升。2001—2008年發(fā)文量較少。2008—2011年，隨著更多學者關注PD的發(fā)病機制，該領域的發(fā)文量迅速增加。2011年、2021年發(fā)文量最多（26篇），且近10年該領域發(fā)文量明顯增多，呈現(xiàn)波浪式增長態(tài)勢。（見圖2）

圖2 近20 年文獻分布趨勢圖

2.2 期刊分析 311篇文獻均為期刊論文，來源于71種期刊，近92%的文獻發(fā)表在中醫(yī)藥期刊，其中52%左右的文獻發(fā)表在中醫(yī)藥科技期刊分級目錄T1級別期刊，約29%發(fā)表在T2級別期刊。（見圖3）其中刊載量最高的為《中醫(yī)雜志》（43篇），其次為《中華中醫(yī)藥雜志》（35篇）?？d量在5篇以上的期刊共15種，占期刊總量的21.13%（15/71），載文量占文獻總量的71.38%（222/311），其影響因子介于0.498～2.435之間；載文量1～4篇的期刊有56種，占期刊總量的78.87%（56/71），載文量占文獻總量的28.62%（89/311）?？梢娸d文期刊分布相對集中，高影響因子期刊發(fā)文量較高?？d量5篇以上的期刊見表1。

表1 主要刊載期刊情況 （≥5 篇）

圖3 文獻來源期刊分布圖

2.3 合作分析

2.3.1 機構合作可視化分析 發(fā)表的文章質量及數(shù)量可間接反映各研究機構在此領域內的學術研究高度。該領域機構合作網(wǎng)絡圖（見圖4）中共有節(jié)點211個，包含218條連線，各節(jié)點之間的連線密度為0.009 8，中介中心性高于0.10的機構僅有廣州中醫(yī)藥大學，意味著其在該研究領域發(fā)揮了“橋梁”的作用。發(fā)文量及中介中心性均為前10的機構有廣州中醫(yī)藥大學、北京中醫(yī)藥大學、上海中醫(yī)藥大學、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院。（見表2）其中發(fā)文量最高的機構為上海中醫(yī)藥大學（29篇），其發(fā)文量、中介中心性均為前3位，說明其在該領域與其他機構合作較多，具有較強的學術輸出能力。

表2 發(fā)文量前10 的機構

圖4 機構合作網(wǎng)絡圖 （頻數(shù)≥3）

2.3.2 作者合作可視化分析 該領域作者合作網(wǎng)絡圖（見圖5）共有節(jié)點492個，連線831條，網(wǎng)絡密度為0.006 9；研究學者之間存在較多合作。其中發(fā)文量前3名分別為何建成（28篇）、袁燦興（13篇）、雒曉東（11篇）。（見表3）近年來形成了以何建成-袁燦興、劉毅-楊明會、雒曉東等為代表的核心作者團隊。其中何建成-袁燦興團隊的發(fā)文量最多，學術影響廣泛，研究內容全面，涉及文獻研究、證型分布及用藥規(guī)律等[6-7]。該團隊認為PD病機總屬本虛標實，虛證以肝腎陰虛和氣血兩虛為主，實證以風、痰、瘀為主。扶正祛邪為治療原則，虛者宜培補肝腎，滋陰益氣養(yǎng)血；實者當平肝息風，清火化痰，活血通絡[8]?；谄杖R斯定律M=0.749 nmax（nmax為作者的最大發(fā)文量），得出M≈3.96，取整數(shù)4，即發(fā)文量≥4篇為該領域的核心作者，共計23位。該領域核心作者發(fā)文總量為160篇，達到總文獻了的51.45%（160/311），表明已形成顯著的核心作者群，但各團隊間聯(lián)系松散，大部分研究團隊間幾乎無學術交流。

表3 發(fā)文量前10 的作者

圖5 作者合作網(wǎng)絡圖

2.4 熱點分析

2.4.1 關鍵詞共現(xiàn) 關鍵詞高度概括了文獻的研究主題，故關鍵詞共現(xiàn)分析可反映該領域研究熱點及其發(fā)展趨勢[5]。經CiteSpace軟件可視化后，關鍵詞節(jié)點數(shù)量（N）=347，連線數(shù)（E）=719。（見圖6）節(jié)點的大小與關鍵詞的頻數(shù)呈正相關，字號大小和中心度高低反映了學者對關鍵詞的關注度[9]。頻數(shù)和中介中心性均為前10的關鍵詞有PD、中醫(yī)藥、中醫(yī)證候、細胞凋亡、多巴胺、綜述。（見表4）該領域主要關注病種為PD、抑郁等；治療方法為穴位埋線、針刺等；研究方向為中醫(yī)證候、綜述等。高頻關鍵詞提示目前的研究類型主要為基礎研究，且細胞凋亡是PD發(fā)生的主要機制之一。高中心性關鍵詞提示穴位埋線法是PD的主要治療手段之一，是潛在的研究熱點。在基礎研究中，神經遞質失調或變性可能是PD發(fā)生的潛在機制[10]。“綜述”的排名在頻數(shù)及中介中心性中均靠前，說明綜述該領域的研究進展，總結并發(fā)現(xiàn)當前PD治療中存在的不足，以期為推動PD的診斷和治療提供依據(jù)是未來研究潛在的趨勢和熱點之一。

表4 主要關鍵詞列表

圖6 關鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.4.2 關鍵詞聚類 關鍵詞聚類可分析推測該研究領域的趨勢及研究熱點。聚類標簽（#）的數(shù)字越小則該聚類規(guī)模越大。Modularity Q=0.651 1＞0.3，Mean Silhouette=0.964 4＞0.5，表明聚類結構清晰合理，可信度高。（見圖7）17個自然聚類內容、每個聚類的節(jié)點數(shù)與輪廓值見表5。聚類研究程度越高則節(jié)點數(shù)越多，領域內關鍵度越高則輪廓值越大。根據(jù)聚類名稱的研究方向，本研究將各聚類進行歸納總結并分類：“#1、#4、#5、#11、#14、#15”主要為PD的診療方式；“#0、#3、#6、#7、#10、#12、#13”主要為PD的具體臨床表現(xiàn)及伴隨癥狀；“#2、#8、#9、#16”主要為PD的發(fā)病機制及藥物作用機制。關于PD的機制研究，在聚類2#中出現(xiàn)關鍵詞“多巴胺”，涉及的發(fā)病機制有細胞凋亡等。聚類3#中出現(xiàn)“從脾治之”“痰瘀內阻”，其中“從脾治之”作為PD治法在一定時期內一直保持一定熱度。綜上所述，研究熱點集中在PD的臨床和機制研究兩方面。

表5 關鍵詞聚類信息表

圖7 關鍵詞聚類圖譜

2.4.3 時間線視圖分析 關鍵詞時間線圖顯示了每個關鍵詞在納入時間范圍內首次出現(xiàn)的時間，以及中醫(yī)藥治療PD的研究熱點隨時間的發(fā)展變化。本研究通過CiteSpace對關鍵詞進行聚類分析，得出中醫(yī)藥治療PD時間線視圖。（見圖8）其中聚類#0 PD、#1中醫(yī)藥涵蓋整個數(shù)據(jù)采集時間跨度，為本研究的主題。此外，時間跨度最大的聚類為#2多巴胺。PD致病機制多為黑質致密部多巴胺（DA）能神經元變性、缺失，且多巴胺能藥物是目前治療PD的主要藥物之一。時間跨度較大的還有：#4中藥復方、#5穴位埋線，可一定程度展現(xiàn)現(xiàn)階段有關該領域研究的熱點和趨勢。近期仍保持熱度的聚類中，出現(xiàn)時間最晚的關鍵詞為止顫湯、五禽戲、平衡步行等，可能是潛在的研究趨勢和熱點。

圖8 關鍵詞時間線視圖

2.4.4 關鍵詞突現(xiàn)分析 關鍵詞突現(xiàn)能反映某領域研究熱點的變化。關鍵詞突現(xiàn)分析圖（見圖9）顯示，2003年開始出現(xiàn)關于該領域的各種“綜述”；多巴胺類藥物作為PD的有效手段；PD“從脾論治”被提出[11]，“脾虛”導致氣血虧虛、痰瘀內阻是顫證發(fā)展的基本病機[12]。2006年左右出現(xiàn)“中醫(yī)療法”，在一定時期內中醫(yī)療法是PD的主要研究熱點。2005—2009年“細胞凋亡”是主要研究熱點[13]；“數(shù)據(jù)挖掘”是2016年以來的主要研究熱點[14]。綜上所述，臨床研究方面，補腎藥、電針于2005—2006年突現(xiàn)；證候要素于2011—2014年突現(xiàn)；病證結合于2016—2019年突現(xiàn)；數(shù)據(jù)挖掘于2016—2021年突現(xiàn)，至今仍倍受關注。基礎研究方面，細胞凋亡于2005—2009年突現(xiàn)；疾病模型于2005—2007年突現(xiàn)；大鼠于2007—2010年突現(xiàn)；氧化應激于2007—2011年突現(xiàn)，表明此時期中醫(yī)藥治療本病的作用機制研究備受關注。

圖9 關鍵詞突現(xiàn)圖譜

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀 在全球疾病、傷害和風險因素負擔研究（GBD）中的所有神經疾病中，PD在患病率、致殘率和死亡率方面增長速度最快[15]。相關流行病學結果顯示，隨著老齡化社會的不斷加劇，預計2030年我國PD患病人數(shù)可達到全球總患病人數(shù)的一半[16]。藥物治療目前仍是PD治療的主要手段，臨床上多巴類和抗膽堿類藥物是其治療的主要藥物，西醫(yī)治療雖然可以直接緩解癥狀，但仍不能控制疾病進程，且在長期治療過程中，會出現(xiàn)諸多不良反應[17]。中醫(yī)學有關PD的相關記載最早可追溯至漢末時期，如《黃帝內經》中已有“其病動搖”，“諸風掉眩，皆屬于肝”，以及“諸暴強直，皆屬于腎”等PD相關臨床表現(xiàn)的論述[18]。PD屬中醫(yī)學“震顫”“振掉”“顫振”的范疇。老年體弱，肝腎自虧，筋脈失養(yǎng)；或體勞過度、房事不節(jié)，肝陰腎津虧耗；或情志過極，氣機失調等，致虛風內動而致本病[19]?，F(xiàn)代醫(yī)學對PD的研究不斷深入，但其發(fā)病機制仍未闡明。相關研究證實在PD早期，疾病進展迅速?；谥嗅t(yī)藥多途徑、多靶點、增效減毒干預PD的優(yōu)勢，中西醫(yī)結合治療在改善早期PD非運動癥狀方面具有良好的協(xié)同作用，能夠增效減毒和保護神經，從而延緩疾病的進展[20-21]。當前該領域發(fā)文量呈總體上升趨勢；研究團隊之間合作關系建立較分散，機構之間合作較少；研究熱點多為中醫(yī)藥治療PD的相關理論探討和機制研究，同時涉及名醫(yī)經驗的數(shù)據(jù)挖掘等。近年有較多關于PD的研究論文發(fā)表，中醫(yī)藥治療本病的體系已逐漸形成并完善。本研究通過CiteSpace軟件對中醫(yī)藥治療PD相關文獻發(fā)文量、作者、研究機構、近期研究熱點進行可視化分析，闡釋該領域研究的發(fā)展情況，旨在為下一步研究提供參考。

（1）發(fā)文量：本研究共納入311篇期刊文獻，2002年僅納入2篇關于中醫(yī)藥治療PD的文章。截至2009年，研究的數(shù)量仍然很少。2010年是該領域的轉折點，越來越多的研究人員開始關注有關中醫(yī)藥治療PD，并發(fā)表相關文章，并呈快速上升趨勢。2012—2021年，年發(fā)文量進入波浪式增長階段，中醫(yī)藥治療PD研究領域顯示出波浪狀的上升趨勢。該現(xiàn)象可能與人口老齡化導致PD發(fā)病率逐年上升，相關學者對該領域的關注度不斷增加，以及中醫(yī)藥在改善PD非運動癥狀、全面提高臨床療效等方面具有顯著優(yōu)勢有關[22]。

（2）研究團隊：何建成-袁燦興團隊為該領域最大的研究團隊，主要研究的內容包括臨床研究、機理探討、疾病綜述等[23-24]。該團隊自擬復方地黃顆粒，并開展研究滋補肝腎、通絡解毒法治療PD的療效機制[25-26]；復方地黃顆粒能夠通過上調PD陰虛動風證大鼠紋狀體神經遞質谷氨酸/天冬氨酸轉運體、谷氨酸轉運體1表達，并下調γ-氨基丁酸轉運體1表達，重建谷氨酸與γ-氨基丁酸之間的平衡，進一步降低興奮性毒性，從而發(fā)揮治療PD的作用[27]。此外，袁燦興參與《中西醫(yī)結合治療早期帕金森病專家共識（2021）》的制定，進一步規(guī)范了中西醫(yī)結合治療早期PD的方案，可為臨床醫(yī)生對PD的臨床診療提供參考和依據(jù)[20]。劉毅-楊明會團隊認為PD病位在腦，病性本虛標實，以腎虛為本、瘀血阻滯腦絡為標。腎精虧虛不能滋養(yǎng)肝木，則血脈滯澀、筋脈失養(yǎng)、瘀血停滯、蘊結腦竅、精血不繼、腦髓失充，治法為補腎活血[28-30]。雒曉東認為PD“病在厥陰，根源于五臟虛損”[31]，并參與制定了《帕金森病(顫拘病)中醫(yī)臨床診療專家共識》[32]，明確了PD的不同分期、分型、分類和相應治則、治法方藥，完善了PD的中醫(yī)證候診斷，增加PD非運動癥狀的中醫(yī)辨證論治和療效評價標準，推動了該領域研究和臨床的規(guī)范和發(fā)展[29]。

（3）研究機構：以北京中醫(yī)藥大學、廣東省中醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學為核心的中醫(yī)藥院校及其附屬醫(yī)院相互合作，學術成果產出較多，體現(xiàn)了優(yōu)秀的科研平臺和團隊對于科研產出的重要性[33]。此外，同地區(qū)研究機構合作密切，不同地域機構間合作較少，且極少涉及基層醫(yī)療機構。后期各機構間需加強合作，與基層機構增加交流，形成跨地域、多中心的緊密合作網(wǎng)絡，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，推動中醫(yī)藥治療PD水平的發(fā)展。

3.2 研究成果 目前研究者及機構對PD的證型治法、藥物選擇、臨床療效研究、合并疾病等方面均已發(fā)表文獻并取得一定成果。

（1）證型方面：PD辨證以陰虛火旺證、濕熱下注證、腎陽虛證、腎氣不固證、肝郁氣滯證為主，形成以肝腎虧虛為本，痰濁、瘀血為標的發(fā)病機制[34]。（2）治法方面：補益肝腎、補氣養(yǎng)血、息風止顫、健脾和胃化痰等治法為主要中醫(yī)治法[35-36]。（3）治療方面：治療以中藥湯劑、針灸為主。針灸出現(xiàn)頻數(shù)最高，常用腧穴分別為風池、合谷、太沖、百會、曲池等[37]。研究者運用數(shù)據(jù)挖掘技術發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家治療PD的藥物主要為白芍、熟地黃、枸杞子、肉蓯蓉、龜甲、天麻、川芎、當歸、丹參、全蝎等[14]。（4）臨床研究方面：臨床研究以隨機對照研究為主，多以美多芭為主與中藥進行療效比較[38]；涉及的相關評價指標有帕金森病睡眠量表（PDSS）、愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）、匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）等[39]。

3.3 研究趨勢探討 隨著時代的發(fā)展，中醫(yī)藥治療PD領域中的主要研究內容及理論觀點也在不斷演變。該領域的研究方向可歸納為臨床研究、藥物機制、辨證論治、合并疾病4個方面。臨床研究包括隨機對照試驗、臨床生化指標及相關評分量表分析等[40-41]，藥物機制主要是對中藥復方、針灸等的療效評價[42-43]，辨證論治包括中醫(yī)證候要素、名老中醫(yī)經驗等[44]，合并疾病包括抑郁、睡眠障礙等[45-46]。PD以肝腎虧虛為發(fā)病基礎，病位要素以肝、腎為主，證型主要為肝腎不足證、氣血兩虛證等，證候要素包括陰虛、氣虛、血虛、陽虛、風、火、痰、瘀[47-48]。數(shù)據(jù)挖掘和基礎研究為主要研究方式。數(shù)據(jù)挖掘多源自名醫(yī)經驗總結，有助于精準分析辨證思路和用藥規(guī)律[49]；基礎研究主要通過大鼠建立PD模型，觀察干預后模型相關指標的變化，探討其作用機制[50]。數(shù)據(jù)挖掘、基礎研究等還將作為主要研究手段，探討完善PD的發(fā)病機制及中醫(yī)藥手段的作用機制等仍是未來的研究趨勢。

4 不足與展望

中醫(yī)藥治療帕金森病的研究熱點不斷演變，主要聚焦在證型研究、方藥研究、臨床觀察、實驗研究等方面。近年來有關中藥復方的基礎和臨床研究增多[51]，研究設計及方法更加規(guī)范，但欠缺大樣本臨床研究和長期隨訪，因此提高研究結果的證據(jù)等級是此類研究亟待解決的問題。目前治療PD的有效手段仍不足，且近幾年中醫(yī)藥治療PD的機制研究相對薄弱，今后的研究深入挖掘該領域具有重要的科學價值和社會意義。本研究未納入英文文獻，故研究結果可能具有一定的局限性。