沈云博，嚴(yán)博煜，劉 楓，蘭向宇，張笑雪，李 鑫，周玲羚，劉 偉

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

溫疫是由疫癘病邪所引起，以急驟起病，傳變迅速，病情兇險(xiǎn)，具有強(qiáng)烈傳染性并能引起流行為主要特征的一類急性外感熱病[1]。根據(jù)溫疫的臨床特征，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中新型冠狀病毒感染[2]、鼠疫[3]、禽流感、重癥急性呼吸綜合征[4]等引起較大范圍流行的疾病，均屬于此病范疇。在清代疫病盛行的年代，吳鞠通作為當(dāng)時(shí)溫病大家，將衛(wèi)氣營(yíng)血辨證理論與其所提出的三焦辨證理論相結(jié)合，從而形成完整而又獨(dú)特的溫病辨證論治體系[5]。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘《吳鞠通醫(yī)案》卷一“溫疫篇”所載處方，以探討其治療溫疫用藥規(guī)律，以期為臨床治療溫?zé)犷愐卟√峁└嘤盟幰罁?jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 本研究通過整理《吳鞠通醫(yī)案》卷一“溫疫篇”[6]所記載醫(yī)案中的處方為研究資料，由兩人獨(dú)立按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處方篩選，有意見分歧者交由第三人評(píng)估篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）《吳鞠通醫(yī)案》卷一“溫疫篇”所記載的初診及復(fù)診處方；（2）處方信息完整，有明確藥物記載；（3）只有處方名稱，無(wú)具體藥物，若能從他處考究者亦可。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病案中無(wú)具體處方記載者；（2）單味藥、丸劑、散劑；（3）復(fù)診處方仍守前方，無(wú)藥味加減者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 按照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和《中藥學(xué)》[8]對(duì)處方中的藥名進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。（1）統(tǒng)一由于道地藥材所致名稱差異，如將真雅連、古勇連統(tǒng)稱黃連，廣皮統(tǒng)稱陳皮等；（2）統(tǒng)一由于炮制方法不同所致名稱差異，如將生甘草、炙甘草統(tǒng)稱甘草，焦白芍、生白芍統(tǒng)稱白芍等；（3）統(tǒng)一由于用藥部位不同導(dǎo)致名稱差異，如將藿香葉、藿梗統(tǒng)稱藿香，細(xì)生地、大生地、次生地統(tǒng)稱生地黃等；（4）金汁、人中黃等臨床中使用較少者，予以刪除。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

1.5.1 藥物頻數(shù)及屬性分析 由兩人分別將篩選的處方藥物組成錄入WPS Excel，并進(jìn)行核對(duì)。核對(duì)準(zhǔn)確無(wú)誤后，將WPS Excel導(dǎo)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）軟件，并對(duì)藥物進(jìn)行頻數(shù)、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計(jì)分析，并將結(jié)果導(dǎo)出[9]。

1.5.2 高頻藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將WPS Excel藥物組成進(jìn)行二分類變量處理后導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0軟件。采用SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)藥物進(jìn)行高頻藥物組合分析，將頻數(shù)≥19的高頻藥物組合進(jìn)行展示，并使用Cytoscape軟件對(duì)頻數(shù)≥8的藥物組合進(jìn)行可視化處理。采用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為30%、置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，提升度＞1，從而得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則[10]。

1.5.3 聚類分析及因子分析 將WPS Excel藥物組成進(jìn)行二分類變量處理后導(dǎo)入SPSS Statistics 25.0軟件。對(duì)高頻藥物（頻數(shù)≥10）進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用組間聯(lián)接、皮爾遜相關(guān)的方法[11]，得到系統(tǒng)聚類分析樹狀圖，設(shè)置相似度為21.5。

利用IBM SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)高頻藥物（頻數(shù)≥10）進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法提取特征值＞1的公因子[12]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，通過篩選《吳鞠通醫(yī)案》卷一“溫疫篇”醫(yī)案中所載處方，最終得出初診和復(fù)診處方共計(jì)113份。

2.2 用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 113份處方涉及中藥81味，藥物總使用頻數(shù)977，將用藥頻數(shù)≥10的藥物按照從高到低降序排列，前10位分別為麥冬、生地黃、甘草、牡丹皮、連翹、金銀花、玄參、石膏、知母、黃芩。（見表1）

表1 高頻藥物排名 （頻數(shù)≥10）

2.3 中藥屬性分析 四氣五味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示：四氣以寒[70.64%（551/780）]為主；五味以苦[38.47%（462/1 201）]、甘[46.55%（439/1 201）]為主；歸經(jīng)以肺經(jīng)[31.15%（608/1 952）]、胃經(jīng)[22.75%（444/1 952）]、心經(jīng)[16.03%（313/1 952）]為主。其中上焦[47.18%（921/1 952）]用藥最多，其次為中焦[34.12%（666/1 952）]，下焦[18.70%（365/1 952）]用藥最少。（見圖1～3）

圖1 四氣雷達(dá)統(tǒng)計(jì)圖

圖2 五味雷達(dá)統(tǒng)計(jì)圖

圖3 歸經(jīng)環(huán)狀統(tǒng)計(jì)圖

2.4 中藥功效分析 使用頻數(shù)由高到低排前10位藥物功效類別分別為清熱類[44.53%（342/768）]、補(bǔ)虛類[27.47%（211/768）]、解表類[6.77%（52/768）]、化痰止咳平喘類[5.21%（40/768）]、活血化瘀類[4.43%（34/768）]、平肝息風(fēng)類[4.43%（34/768）]、理氣類[2.86%（22/768）]、瀉下類[2.73%（21/768）]、利水滲濕類[0.78%（6/768）]、止血類[0.78%（6/768）]。（見圖4）

圖4 藥物功效統(tǒng)計(jì)柱狀圖

2.5 高頻藥物組合 使用SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)藥物進(jìn)行高頻藥物組合分析，得出用藥頻數(shù)≥19的藥物組合有41組，前5組高頻藥物組合為麥冬-生地黃、甘草-麥冬、甘草-生地黃、牡丹皮-生地黃、牡丹皮-麥冬。（見表2）

表2 高頻藥物組合 （頻數(shù)≥19）

使用Cytoscape軟件對(duì)藥物組合頻數(shù)≥8的154組藥物組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化處理。（見圖5）

圖5 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，利用Apriori建模，設(shè)置支持度為30%，置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，在113首處方中挖掘出9個(gè)藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，并且提升度均大于1，說(shuō)明這些藥物組合在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有意義。9組藥物組合統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistics 25軟件，采用組間聯(lián)接、皮爾遜相關(guān)的方法進(jìn)行系統(tǒng)聚類，得到藥物聚類分析樹狀圖，設(shè)置相似度為21.5，得出4個(gè)聚類方，并將結(jié)果導(dǎo)出。（見圖6、表4）

圖6 藥物聚類圖（頻數(shù)≥10）

表4 藥物聚類分析

2.8 因子分析 利用IBM SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)高頻藥物（頻數(shù)≥10）進(jìn)行因子分析，得出KMO值為0.718，Bartlett球形度檢驗(yàn)P=0.000，說(shuō)明適合行因子分析。將各中藥歸入其貢獻(xiàn)度最高的公因子中，碎石圖表現(xiàn)因子數(shù)（組件號(hào)）與對(duì)應(yīng)特征值的大小，線段斜率越大表示與剩余因子的區(qū)別越大。在碎石圖中可見特征值＞1時(shí)有8個(gè)公因子，累積貢獻(xiàn)率為73.147%，說(shuō)明可涵蓋大部分信息。（見圖7）對(duì)照8個(gè)公因子中，對(duì)貢獻(xiàn)率較大的中藥成分進(jìn)行提取，高頻中藥旋轉(zhuǎn)成分矩陣中貢獻(xiàn)率較大的中藥組成及因子貢獻(xiàn)率見表5。通過具有Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的全體旋轉(zhuǎn)法得到高頻中藥旋轉(zhuǎn)空間成分圖，組件號(hào)代表不同公因子。（見圖8）

圖7 高頻藥物因子分析碎石圖

圖8 高頻中藥旋轉(zhuǎn)空間成分圖

表5 高頻藥物公因子信息表

3 討論

溫疫一病，早在秦漢時(shí)期就有記載?！端貑枴ちo(jì)大論篇》言，“厲大至，民善暴死”，“溫厲大行，遠(yuǎn)近咸若”。說(shuō)明其病情危重，病死率高，傳染性強(qiáng)[13]。至明清時(shí)期，溫病學(xué)派的興盛，極大豐富了溫疫辨治理論體系[14]。作為溫病大家，吳鞠通在《溫病條辨》開篇將溫疫歸為溫病之一，其曰：“溫病者，有風(fēng)溫、有溫?zé)?、有溫疫、有溫毒、有暑溫、有濕溫、有秋燥、有冬溫、有溫瘧?！逼溆衷唬骸皽匾哒?，厲氣流行而兼穢濁，戶戶皆然，如役所使也?！逼湔J(rèn)為溫疫以“厲氣”為主，多兼有穢濁之邪。在病機(jī)方面，其認(rèn)為溫疫“悉從口鼻而入，先病手太陰，而后延布三焦”。溫?zé)嵋咝白钥诒嵌耄忠u上焦肺衛(wèi)，怫熱于里，從而充斥表里三焦。疫癘病邪，因不同的氣候和環(huán)境條件而致病特性不同，因此治法各異，但吳鞠通提出治法以護(hù)陰、清熱、逐穢為主。由此可見，這一治療原則仍符合新型冠狀病毒感染患者的中醫(yī)藥防治專家共識(shí)[15]。

3.1 藥物性味分析 通過數(shù)據(jù)挖掘藥物性味，可見吳鞠通治療溫疫用藥四氣以寒為主；五味以苦、甘為主。“凡病溫者，始于上焦，在手太陰”。溫疫初期，多以衛(wèi)氣同病為主，吳鞠通提出治療當(dāng)以“辛涼芳香甘寒法”，辛涼解肌以透邪外出，甘寒育陰以顧護(hù)正體，芳香護(hù)膻中以防逆?zhèn)餍陌?，如金銀花、連翹、石膏、薄荷、牛蒡子等辛涼透散之品。若溫疫邪熱進(jìn)一步耗傷津液，吳鞠通提出以“甘寒、苦寒合化陰氣”為法，如麥冬、白芍、知母、蘆根之類。若溫疫邪熱熾盛傷陰動(dòng)血，吳鞠通以葉天士“涼血散血”為法，如牡丹皮、生地黃、玄參等藥。正如葉天士所謂“在衛(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營(yíng)猶可透熱轉(zhuǎn)氣……入血就恐耗血?jiǎng)友?，直須涼血散血”?/p>

3.2 藥物歸經(jīng)分析 通過數(shù)據(jù)挖掘藥物歸經(jīng)，可見吳鞠通治療溫疫用藥肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)均有涉及，但以上焦之肺經(jīng)、心經(jīng)最多，其次為中焦之胃經(jīng)、脾經(jīng)，下焦之肝經(jīng)、腎經(jīng)用藥最少。根據(jù)吳鞠通三焦辨證理論，“肺病逆?zhèn)?，則為心包。上焦病不治，則傳中焦，胃與脾也；中焦病不治，即傳下焦，肝與腎也。終上焦，始下焦，溫病以手經(jīng)為主”。故溫疫初起，病在上焦者，或衛(wèi)氣同病，或邪陷心包，用藥以入肺經(jīng)、心經(jīng)為主；由于溫疫為溫?zé)犷愋岸荆^少有濕熱類邪毒阻遏膜原等濕熱證候[16]，而多為疫邪侵入中焦，陽(yáng)明熱盛的表現(xiàn)，故中焦熱盛者，用藥以入胃經(jīng)、脾經(jīng)、大腸經(jīng)為主；溫疫邪毒耗傷下焦陰分，或陰虛風(fēng)動(dòng)者，用藥以入肝經(jīng)、腎經(jīng)為主。

3.3 藥物功效分析 通過數(shù)據(jù)挖掘藥物功效，可見吳鞠通治療溫疫多以清熱藥、補(bǔ)虛藥、解表藥為主。疫癘病邪本身無(wú)寒熱屬性，多以六淫邪氣交雜發(fā)病，因此疫癘病邪表現(xiàn)出所交雜之六淫邪氣的病性[17]。正如《醫(yī)宗金鑒》言：“瘟病之傳變與傷寒無(wú)異，有冬感于寒而即病者，名曰傷寒；有冬傷于寒而未即病者……至春復(fù)感春風(fēng)，發(fā)為溫病；至夏復(fù)感暑熱，發(fā)為熱病?！倍鴾匾咦鳛闇?zé)犷惖囊甙O病邪，吳鞠通在治療上用清熱藥以清解氣熱、清熱涼血，補(bǔ)虛藥以生津養(yǎng)陰，解表藥以辛涼透表。這一結(jié)果也符合吳鞠通“護(hù)陰、清熱、逐穢”治療溫疫的基本原則。

3.4 高頻藥物組合分析 通過數(shù)據(jù)挖掘高頻藥物組合，可見吳鞠通根據(jù)溫疫邪毒上、中、下三焦病位不同而用藥各異。溫疫初起，邪在上焦者，用藥多以金銀花-連翹、薄荷-連翹等，如銀翹散類方以辛涼透表、疏風(fēng)清熱為主；溫?zé)嵋咝?，充斥中焦，里熱熾盛者，用藥多以黃芩-連翹、石膏-知母、黃連-黃芩等，如黃連解毒湯類方以清泄里熱、瀉火解毒為主；溫疫邪毒，耗傷下焦者，用藥多以麥冬-生地黃、甘草-麥冬、甘草-生地黃、麥冬-牡蠣等，如復(fù)脈湯類方以滋陰固攝、清熱潤(rùn)燥為主。

3.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)規(guī)則可見吳鞠通治療溫疫注重顧護(hù)陰液，正如吳鞠通所謂“留得一分津液，便有一分生機(jī)”。在藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中，支持度百分比前4位為麥冬-生地黃、生地黃-麥冬、麥冬&甘草-生地黃、生地黃&甘草-麥冬，均為復(fù)脈湯的核心組成。其中麥冬味甘柔潤(rùn)，性偏苦寒，善養(yǎng)陰生津以治療熱病耗傷上焦心、肺及中焦胃陰；生地黃甘寒質(zhì)潤(rùn)，入營(yíng)血分，既能清熱涼血以治熱入營(yíng)血，又能養(yǎng)陰生津以治熱病耗傷下焦肝、腎之陰。

連翹-金銀花、金銀花-連翹，為銀翹散的核心組成。金銀花甘寒質(zhì)輕、芳香疏透，連翹苦寒清降。兩者相須為用，外可疏散風(fēng)熱，內(nèi)可清熱解毒，對(duì)于溫疫初起，衛(wèi)氣同病者，可透熱達(dá)表、清解里熱而解毒。溫疫熱毒入營(yíng)分，猶可通過“透熱轉(zhuǎn)氣”使?fàn)I分熱毒外達(dá)，透出氣分而解[18-19]。

牡丹皮-生地黃、牡丹皮&生地黃-麥冬、牡丹皮&麥冬-生地黃，這3組關(guān)聯(lián)規(guī)則以涼血散血為主。牡丹皮苦寒，善入心肝血分，以清解溫疫熱毒深入營(yíng)血分之實(shí)熱證，與生地黃相須為用，以清熱涼血、活血化瘀。正如葉天士所謂“入血就恐耗血?jiǎng)友?，直須涼血散血，如生地、丹皮、阿膠、赤芍等物”。

3.6 聚類分析與因子分析 雖然聚類分析與因子分析分別采取了聚類和降維兩種不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，但兩種結(jié)果有相似之處，進(jìn)一步證明吳鞠通辨治溫疫用藥的規(guī)律性。系統(tǒng)聚類的C4組及因子分析的F3、F4、F6組包含薄荷、藿香、淡豆豉、郁金、連翹、金銀花、牛蒡子、蘆根、桔梗、苦杏仁、桑葉，為銀翹散加減化裁，以辛涼透表、疏風(fēng)清熱為主，適用于溫疫初起，邪在衛(wèi)分證，體現(xiàn)出吳鞠通所謂“治上焦如羽，非輕不舉”的治療原則[20]。系統(tǒng)聚類的C3組及因子分析的F5組包含石膏、知母、粳米，為白虎湯加減化裁，以清熱生津?yàn)橹鳎m用于溫疫熱毒入氣分，陽(yáng)明氣分熱盛證。系統(tǒng)聚類的C1組及因子分析的F2、F7、F8組包含麥冬、生地黃、牡丹皮、犀角、玄參、黃芩、黃連，為清營(yíng)湯、犀角地黃湯加減化裁，以清熱解毒、涼血散瘀為主，適用于溫疫熱毒深入營(yíng)血，耗血?jiǎng)友?。系統(tǒng)聚類的C2組及因子分析的F1組包含牡蠣、鱉甲、火麻仁、阿膠、白芍、甘草，為復(fù)脈湯加減化裁，以滋陰潛陽(yáng)、養(yǎng)血生精為主，適用于溫疫熱毒深入下焦，耗傷肝腎真陰，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)者，體現(xiàn)出吳鞠通所謂“治下焦如權(quán)，非重不沉”的治療原則[21]。

4 小結(jié)

溫疫作為溫?zé)犷愋岸?，與濕熱類邪毒易困遏中焦的特性不同，溫疫以上、中二焦熱象偏重為特點(diǎn)，更易耗傷下焦肝腎陰精。因此在治療上吳鞠通注重清熱、養(yǎng)陰、透邪，根據(jù)溫疫熱毒所處上、中、下三焦病位不同及衛(wèi)、氣、營(yíng)、血層次不同進(jìn)行辨證論治。本研究所選古籍樣本量較少，僅代表一家之觀點(diǎn)，在后續(xù)研究中會(huì)擴(kuò)大醫(yī)家、醫(yī)籍的篩選范圍，如篩選溫病學(xué)派醫(yī)家、明清時(shí)期醫(yī)家甚至歷代醫(yī)家，從而豐富對(duì)溫疫的理論認(rèn)知及臨床用藥。