劉文斌 曹廣文

自古以來，癌癥就是人類醫(yī)學研究的重要課題。現(xiàn)代醫(yī)學和分子生物學技術的進步使得癌癥研究快速發(fā)展，在大量碎片化研究證據(jù)積累的同時，癌癥研究理論也在不斷進步，研究者力圖將眾多發(fā)現(xiàn)的證據(jù)拼圖連接起來，展示癌癥發(fā)生發(fā)展過程的全貌，以指導后續(xù)的研究和治療策略。在總結癌癥領域最新進展的基礎上，結合生物進化發(fā)育學理論，我國研究者創(chuàng)新地提出了“癌癥進化發(fā)育學”概念，為解析癌癥發(fā)生發(fā)展提供了新的研究思路。

公元前約400年，“西方醫(yī)學之父”希波克拉底使用了希臘文“螃蟹”一詞來描述惡性腫瘤，以形容其從中心向四周組織浸潤的形態(tài)；后續(xù)羅馬人也用“cancer”，即拉丁文的“螃蟹”來指代腫瘤，一直沿用至今。古希臘醫(yī)學理論中以“黑膽汁學說”和“淋巴液酸堿度學說”等體液學說解釋疾病發(fā)病原因，認為是人體內(nèi)液體構成失衡導致了癌癥發(fā)生。1863年，德國病理學家菲爾紹（R. Virchow）提出癌癥是細胞不受控生長導致的病理性增生，奠定了現(xiàn)代癌癥病理學研究的基礎。1890年，癌癥細胞中的染色質異常和有絲分裂異?，F(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)，它將人們的注意力聚焦到癌癥與遺傳物質的相關性上。1953年，DNA雙螺旋結構被發(fā)現(xiàn)。1957年著名的“中心法則”被提出，它揭示了遺傳信息轉錄翻譯為蛋白質分子并發(fā)揮生物功能的基本流程，從而將癌癥病因學研究引入了分子時代。遺傳學和分子生物學的研究成果加速了人們對癌癥進化現(xiàn)象的認識，基因突變成為其中的研究熱點并推動了理論創(chuàng)新。1971年，視網(wǎng)膜母細胞瘤的發(fā)病機理研究催生了腫瘤發(fā)生的“二次打擊”理論：人體基因均有兩個拷貝，稱為等位基因，其中一個基因拷貝可能存在先天遺傳突變，僅依靠另一個正常拷貝發(fā)揮功能；如果正?？截愒诤筇鞆碗s因素下也發(fā)生變異，則產(chǎn)生“二次打擊”，導致生物功能徹底異常并誘發(fā)癌癥。然而大部分的癌癥均不能單純歸因于單一基因的變異。1976年，從異常染色質的遺傳規(guī)律中，人們發(fā)現(xiàn)相對于正常細胞，癌癥細胞的遺傳穩(wěn)定性更差，每一個突變細胞都可能克隆擴增成一個亞群甚至腫瘤實體。2006年，關于微觀環(huán)境下癌癥亞克隆的篩選過程與宏觀世界中達爾文物種選擇過程具有相似性的理論被正式提出。此時，該理論的依據(jù)還只是針對數(shù)量有限的關鍵性基因的變異，比如TP53（一種抑癌基因，與細胞周期調(diào)控、DNA修復、細胞分化和凋亡有關）；而隨后測序技術的進步則急速將研究視野拓展到全部DNA，所發(fā)現(xiàn)的突變不僅涉及全部已知功能的基因，也涵蓋了不編碼蛋白的DNA序列。2012年，“突變標簽”概念的提出，更有利于將癌癥基因組中的海量突變進行分類研究，比如將突變分為“驅動突變”和“乘客突變”：前者對細胞功能有顯著影響，并在癌癥發(fā)生和進展中逐漸累積，而后者對細胞功能沒有影響，不在環(huán)境選擇壓力下發(fā)生數(shù)量變化；這樣的規(guī)律在絕大多數(shù)癌癥研究中都得到了驗證[1]。近期的單細胞測序技術使得研究者可以精確辨別癌癥組織中每一種細胞的具體特征，從而更容易揭示出復雜免疫微環(huán)境下腫瘤亞群的進化選擇規(guī)律。

在癌癥病因學領域不斷獲得證據(jù)來支持癌癥發(fā)生過程符合達爾文進化規(guī)律的同時，發(fā)育學研究領域也與進化論產(chǎn)生了交集。就人類本身來說，發(fā)育是受精卵發(fā)展成為個體的過程，而漫長的進化過程則是由水生單細胞生物發(fā)展到陸生智人的物種演變過程。在妊娠40周期間，受精卵二倍體細胞在母親子宮內(nèi)分裂分化成具各種功能和結構的細胞，形成嬰兒的各種器官和組織。短期內(nèi)重現(xiàn)了人類漫長的進化歷史過程，即從單細胞形態(tài)（受精卵）到多細胞形態(tài)（囊胚），從水生狀態(tài)（生活在羊水中）到陸生狀態(tài)（肺呼吸）的功能和形態(tài)變化。在微觀研究層面，控制胚胎發(fā)育的關鍵基因網(wǎng)絡被鑒定出來，發(fā)現(xiàn)了一些在物種進化過程中的重要保守基因，比如同源基因（HOX，一類專門調(diào)控生物形體的基因）、刺猬基因（Hedgehog，一種分節(jié)極性基因）和癌基因（Myc），在發(fā)育過程中也發(fā)揮著重要作用。

我們在研究乙肝病毒（hepatitis B virus， HBV）致癌過程中發(fā)現(xiàn)的系列證據(jù)，結合其他研究的碎片化證據(jù)，對進化（evolution）和發(fā)育（development）領域的交叉點展開研究，首次在國際上系統(tǒng)地提出“癌癥進化發(fā)育學理論”（Cancer Evo-Dev）[2-5]。功能基因的選擇性表達是人體發(fā)育的重要基礎。人體中所有細胞都具有一套相同的DNA遺傳信息，但是僅會選擇其中部分信息進行表達，由此產(chǎn)生了不同的細胞形態(tài)和功能特征，這一過程是通過表觀遺傳修飾實現(xiàn)的而不是通過改變這些基因的初級序列完成的。在發(fā)育過程中，一些在進化中比較保守的基因，比如干細胞特征相關的基因（又稱干性基因），僅在胚胎期表達，而在出生后就沉默了。有趣的是，這些干性基因在癌癥發(fā)生時又再次表達，而且還是重要的腫瘤標志物，比如癌胚抗原。由此現(xiàn)象出發(fā)，我們又發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)出“逆向發(fā)育”的過程：生理的“正向發(fā)育”過程是單個具有無限增殖能力的干細胞，分化為形態(tài)功能多樣但壽命有限的組織細胞；而癌癥的“逆向發(fā)育”過程是組織細胞去分化、喪失原有生理功能，而重新獲得干細胞的無限增殖能力，同時，胚胎期表達但出生后閉鎖的關鍵基因又再次表達。該理論為癌癥預防和治療提供的新思路、新策略、新技術。

先天遺傳因素與病毒感染的外界因素交互作用誘導免疫系統(tǒng)失衡，激活并維持了非可控性慢性炎癥。長期炎癥微環(huán)境導致核酸編輯酶的長期激活，使得遺傳物質的損傷—修復平衡被打破，持續(xù)促進體細胞突變的產(chǎn)生。短期內(nèi)過強的基因變異會影響細胞的基本生存能力，使得遺傳毒性超過細胞耐受水平，導致快速凋亡。而較為溫和的突變水平會支持細胞進入微環(huán)境壓力的生存選擇階段。大量的變異細胞會被免疫系統(tǒng)清除，僅有少部分“驅動變異”改變了細胞的信號通路傳導模式、能量代謝模式等功能，使得細胞獲得干細胞特征，包括無限增殖、去分化、適應低氧環(huán)境、逃避免疫清除等能力，從而在炎癥微環(huán)境的選擇壓力下幸存，發(fā)展成腫瘤干細胞，表達出僅在胚胎期表達的干性基因，呈現(xiàn)出“逆向發(fā)育”特征。腫瘤干細胞會對免疫微環(huán)境產(chǎn)生反作用，誘導促腫瘤的免疫細胞群產(chǎn)生，同時會進一步變異，并遷移到新的組織環(huán)境，在新的微環(huán)境壓力或治療壓力下繼續(xù)新一輪的進化選擇過程，導致癌癥復發(fā)、轉移和耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。整個癌癥發(fā)生發(fā)展過程，符合“變異—選擇—進化”的達爾文進化基本規(guī)律。

慢性炎癥的惡性轉化是絕大多數(shù)癌癥發(fā)生發(fā)展的共有模式，但是具體過程和其中的關鍵分子事件始終沒有得到徹底闡明。無論是在宏觀世界還是在微觀的體內(nèi)環(huán)境，要實現(xiàn)進化都需要兩個必不可少的動力因素：其一是持續(xù)產(chǎn)生的突變以提供足夠的基因型種類和數(shù)量基數(shù)；其二是周圍環(huán)境對于變異亞型的不斷選擇淘汰。前者提供了進化的潛力，而后者決定了進化的方向。慢性炎癥在這兩個方面均發(fā)揮著不可替代的作用。

慢性炎癥是體細胞突變產(chǎn)生的持續(xù)動力。人體DNA在正常復制和傳代的生理過程中也會出現(xiàn)錯誤而造成突變，但是其發(fā)生的概率很低，而且會快速被修復或者清除。先天性遺傳因素導致的癌癥種類有限，只占所有類型的2%左右。紫外線、黃曲霉素、輻射暴露、吸煙等外源性致畸因素導致的腫瘤又往往只是某一種癌癥中與職業(yè)、地域或生活習慣相關的亞型。相對而言，炎癥既是最常見的病理狀態(tài)，又是多種癌癥典型的癌前病變，基因組學研究更證明炎癥是最常見的病理性突變來源。不同誘變機制導致的突變會有相對特征性的規(guī)律，比如突變的位置、序列背景和相關通路等，這些規(guī)律被稱為 “變異標簽”。劍橋大學從30種癌癥共7000例樣本中提取了近500萬個體細胞突變，進而確定了20多種變異標簽。該研究證實，一半以上（16/30）的癌癥種類中都有炎癥相關“變異標簽”的分布，其廣度僅次于年齡相關的變異標簽。后續(xù)的基因測序研究均印證了這一結果，說明炎癥是最具有普遍性的病理誘變機制。

人體固有的免疫反應分子——載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽（apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide， APOBEC）家族，是在慢性炎癥狀態(tài)下誘導產(chǎn)生的一種強力促突變分子群，也是誘導炎癥和癌癥的橋梁性分子。APOBEC酶在脊椎動物中均有發(fā)現(xiàn)，但成分數(shù)量卻有較大差異，基本趨勢是沿著進化樹方向，越低等的動物中數(shù)量越少：比如人體中含有11種，靈長類動物至少有7種，而嚙齒類動物（如小鼠）中APOBEC3亞型的數(shù)量則銳減到1種。上述進化現(xiàn)象的選擇壓力尚不清楚，有學者推測這與高等動物對病毒的免疫反應更為完善有關。APOBEC3參與人體固有免疫反應，會在炎癥反應中被激活，通過直接誘導病毒基因突變，對逆轉錄病毒（如HIV）和部分DNA病毒（如HBV）進行清除。APOBEC家族成員的免疫作用如此突出，以至于在其被發(fā)現(xiàn)后迅速占據(jù)了研究領域的焦點，使得人們在相當長的時間內(nèi)忽視了一個重要的事實：它們的致突變活性是沒有物種差別的。APOBEC脫氨基結構域可結合任何滿足其堿基序列偏好性的核酸單鏈，而并不因為這段核酸鏈的來源而產(chǎn)生差別。因此人類基因組也有可能被“誤擊”而產(chǎn)生APOBEC特征性突變，即炎癥性的“突變標簽”。APOBEC相關突變常常成簇出現(xiàn)，數(shù)目從幾個到幾千個不等，被形象地命名為“Kataegis”（希臘語，意為“暴風雨”）。

除了一些在兒童和青年中好發(fā)的種類，大部分癌癥的進化是一個緩慢的過程，同時內(nèi)環(huán)境還會在生活習慣、年齡、激素水平、感染以及治療等因素的參與下，形成選擇壓力的動態(tài)變化，這就要求突變的來源機制應該是持續(xù)性的（或者是不同機制接力式地出現(xiàn)）。從目前的證據(jù)看，APOBEC也滿足這一要求。首先，APOBEC3B基因表達水平高的乳腺癌患者預后情況較差，短期的簡單暴露因素不會引發(fā)病情轉移和發(fā)展的巨大差異，這很有可能是APOBEC提供了源源不斷的新突變，進而增強了癌癥組織的適應性潛能。其次，肝癌組織的驅動突變中有相當大的比例是具有APOBEC特征的，而且非小細胞肺癌組織中與靶向藥物吉非替尼耐藥有關的突變已被證實由APOBEC引發(fā)，說明這類酶的作用在癌癥進化晚期也存在。第三，乳腺癌、膀胱癌、肺癌和頭頸部鱗癌等腫瘤的多點測序和突變譜進化樹分析表明，盡管癌癥基因組在時空分布上存在顯著異質性，但APOBEC突變在各克隆亞型和進化階段均持續(xù)出現(xiàn)。

慢性炎癥為癌癥進化發(fā)育提供了選擇壓力和微環(huán)境。變異的產(chǎn)生往往是隨機的，所以才會同時產(chǎn)生“乘客突變”和“驅動突變”。腫瘤微環(huán)境和全身免疫系統(tǒng)對變異細胞的自然選擇，導致具有干細胞特性的變異細胞幸存，其攜帶的“驅動變異累積”決定了癌細胞的發(fā)生、復發(fā)和轉移的進化方向。癌細胞的倍增時間一般是1—2天，遠超整體腫瘤生長的倍增時間（60—200天），提示大量的癌細胞在有絲分裂之前必須死亡。這樣，瘤體內(nèi)的自然選擇就與宏觀世界中的自然選擇一樣，需要經(jīng)歷對生存空間和資源的激烈競爭。維持炎癥微環(huán)境會促進生存競爭和癌癥干細胞的出現(xiàn)，緩解或終止炎癥微環(huán)境則可以阻滯癌癥進化過程。人群水平的流行病學證據(jù)，也證明了該思路的合理性：我們發(fā)現(xiàn)導致乙肝病毒感染慢性化的免疫分子遺傳多態(tài)性，會增加肝癌的發(fā)生風險；而持續(xù)、規(guī)律的抗病毒治療，可以降低炎癥水平和癌癥發(fā)生風險。炎癥免疫微環(huán)境的構成非常復雜，它由細胞外基質、輔助細胞、多種免疫細胞、多種細胞因子、趨化因子、生長因子等所組成。炎癥免疫細胞主要有腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤相關中性粒細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、抑制性B細胞、骨髓來源的抑制細胞、樹突細胞、自然殺傷細胞等。

近年來的單細胞測序技術使得免疫細胞的分類更為細化精準，在對上述細胞分類的基礎上，進一步鑒定出了針對不同腫瘤亞群的特異性免疫細胞。盡管類型復雜多樣，從對癌癥發(fā)生的作用看，炎癥免疫細胞主要分為三大類：抗腫瘤免疫、免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制?？鼓[瘤免疫是機體識別異常細胞進行清除的保護機制，免疫抑制是為了避免過度免疫反應、使機體恢復免疫穩(wěn)態(tài)的機制，免疫調(diào)節(jié)則是二者相互轉化的相關機制。正常的人體也會有一定概率產(chǎn)生變異細胞并迅速被抗腫瘤免疫機制清除。但在慢性炎癥環(huán)境下，變異細胞持續(xù)產(chǎn)生并被清除壓力篩選，它們不僅會產(chǎn)生干細胞特征，還會產(chǎn)生逃避免疫清除甚至反向調(diào)控免疫微環(huán)境的能力。比如，T淋巴細胞是清除癌癥細胞的主要免疫細胞類型，其表面有PD-1受體，用于激活免疫抑制反應，防止T細胞損傷正常細胞；而癌癥細胞則可以產(chǎn)生PD-1受體的配體蛋白PD-L1，啟動免疫抑制機制。目前的PD-1抗體療法即通過阻滯該過程而保持T細胞對腫瘤的清除壓力。但是，腫瘤細胞逃避、調(diào)控炎癥免疫微環(huán)境的途徑是多樣的，比如通過改變代謝通路來產(chǎn)生抑制免疫細胞功能的代謝產(chǎn)物，以及將細胞微管伸入到免疫細胞中直接“劫持”免疫細胞的線粒體。針對癌癥某一發(fā)生機制的治療策略將營造新的免疫篩選壓力，迫使癌癥進一步進化，導致耐藥的產(chǎn)生。如何更準確地掌握癌癥進化規(guī)律，預測進化方向，采取更科學、持續(xù)的治療策略，是癌癥進化發(fā)育學需要進一步研究的重要課題。

炎癥反應是人體應對感染和損傷的自我保護機制，APOBEC等固有免疫分子對于清除病毒有重要作用，是何種因素導致這一過程轉向為促使癌癥進化的有害作用？遺傳物質突變和修復是人體正常的生理現(xiàn)象，誘導突變產(chǎn)生是清除病原體的有效途徑，在何種情境下它們會向癌癥方向發(fā)生惡性轉化？從癌癥進化發(fā)育學的角度看，兩個平衡的打破是啟動惡性病理進程的關鍵：免疫失衡與遺傳損傷—修復失衡。

免疫失衡現(xiàn)象 炎癥反應可分為急性炎癥和慢性炎癥。急性炎癥又稱可控性炎癥，免疫反應程度處于精細調(diào)控且高度活躍的動態(tài)平衡狀態(tài)，持續(xù)時間短，微生物感染或組織損傷消除后，機體免疫防御系統(tǒng)重新回到健康的平衡狀態(tài)，維護機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。急性炎癥一般認為對機體有利，我們認為該過程類似于中醫(yī)理論所說的“陽”。但是，當病原體持續(xù)感染、免疫遺傳導致免疫應答較弱等因素作用下，炎癥反應無法徹底清除病原、持續(xù)處于過度反應、無法恢復穩(wěn)態(tài)，并導致自身組織的損傷，成為慢性炎癥狀態(tài)，又稱非可控性炎癥。這種有害的炎癥則類似于中醫(yī)理論的“陰”。炎癥免疫的“陰—陽失衡”從西方現(xiàn)代醫(yī)學觀念來看，可以體現(xiàn)為免疫增強性細胞和免疫抑制性細胞亞群的改變，以及相應炎癥因子的表達差異。慢性非可控性炎癥可以持續(xù)損傷正常組織細胞，導致組織細胞持續(xù)壞死和增生，而組織壞死進一步促進炎癥，形成遷延不愈的慢性炎癥，導致“陰—陽失衡”持續(xù)存在，這也促進了遺傳損傷—修復失衡的發(fā)生。

遺傳損傷—修復失衡現(xiàn)象 無論是對于人體細胞還是對于病毒，適度的突變數(shù)量是其幸存并進化的關鍵。突變數(shù)量過少，則生物性狀過于保守，易于被免疫或治療壓力清除；突變數(shù)量過多，則易于超出自身承受范圍，導致迅速的自發(fā)性死亡，無法啟動進化過程。為維持基因組的穩(wěn)定，人體內(nèi)的遺傳損傷分子均有其制衡機制。以APOBEC為例，其制衡分子為尿嘧啶DNA葡萄糖基轉移酶（uracil-DNA glycosylase， UNG）。UNG可以特異性識別APOBEC家族引起的突變并進行切除，啟動切除修復機制。UNG與APOBEC家族的分布范圍和功能活性也有高度一致性。但是，UNG和APOBEC平衡作用的效果，并不只是簡單的相互制約、相互抵消，而是既有牽制又有配合。當UNG切除APOBEC導致的突變位點后，會在核酸鏈上留下一個缺口。后續(xù)會有三種不同的結局：大多數(shù)情況下，當突變數(shù)量有限，缺口會修復為正確的堿基；當突變數(shù)量增加，修復機制可能會產(chǎn)生錯誤，發(fā)生新的突變類型；當突變數(shù)量大量增加，會導致核酸鏈的解離。人體基因組大多數(shù)時間處在雙鏈結構狀態(tài)的保護之下，短期內(nèi)的轉錄活動形成的單鏈被APOBEC攻擊形成突變的概率較低，與UNG的修復處于低頻平衡水平。而在病原體感染引發(fā)炎癥反應后，炎癥因子刺激APOBEC顯著上調(diào)[6]。這在短期內(nèi)仍然不會對人體基因組造成較大損害。可是當炎癥反應慢性化后，無論是APOBEC直接造成的突變，還是UNG長期高頻修復積累的錯誤，均會成為癌癥進化所需要的體細胞突變基礎。值得注意的是，過度的APOBEC突變反而會阻礙癌癥進化的發(fā)生。比如，APOBEC家族中有兩個誘導變異類型完全相同的亞型：APOBEC3A和APOBEC3B。但是，APOBEC3A的誘變能力顯著高于APOBEC3B。為了維持生理穩(wěn)態(tài)，正常狀態(tài)下APOBEC3A僅有痕量表達，而APOBEC3B的表達量是APOBEC3A的10倍以上。在慢性炎癥和遺傳易感性因素的交互作用下，APOBEC3A和APOBEC3B都會上調(diào)。但是APOBEC3A顯著上調(diào)后引發(fā)的突變水平很容易超出細胞的耐受程度，導致細胞因為短期內(nèi)的急性遺傳損傷而凋亡，失去繼續(xù)進化的機會。因此，促進APOBEC3A上調(diào)的遺傳易感性反而會降低膽管癌、膽囊癌和腎癌等多種癌癥的發(fā)生風險。相反，APOBEC3B由于誘變能力相對溫和，即便表達上調(diào)后，其誘導的突變水平仍然在細胞耐受范圍內(nèi)，所以促進APOBEC3B上調(diào)的遺傳多態(tài)性會增加多種癌癥的發(fā)生風險[7]。

我國是肝癌大國，HBV慢性感染導致肝細胞癌發(fā)生不僅是重要的公共衛(wèi)生問題，也是研究癌癥進化發(fā)育現(xiàn)象的良好模型。HBV在人體內(nèi)同樣受到免疫微環(huán)境的壓力篩選并發(fā)生進化，其數(shù)量、抗原抗體水平以及變異規(guī)律是反映炎癥微環(huán)境動態(tài)變化的重要線索。在HBV感染初期，免疫清除壓力弱，提示病毒復制活躍程度的HBeAg呈現(xiàn)陽性，HBV以野生型為主；隨后免疫反應增強，HBeA轉為陰性，HBV的變異水平上升。HBV變異一方面賦予病毒逃避免疫的能力，比如免疫細胞識別表位的缺失；另一方面則體現(xiàn)出促進癌癥發(fā)生的變異。比如HBV前S區(qū)和X區(qū)的部分變異，在慢性乙型肝炎—肝硬化—肝癌的進化過程中，這些變異的頻率逐漸提高。功能研究發(fā)現(xiàn)，這些變異或直接激活癌癥信號通路，促進細胞獲得更強的增殖能力；或者刺激炎癥通路，通過維持慢性炎癥微環(huán)境，間接促進癌癥進化。

HBV突變不僅與癌癥發(fā)生風險相關，更影響著抗病毒治療對于延長肝癌患者生存期的有效程度[8]。我們在母嬰HBV垂直傳播的隊列中發(fā)現(xiàn)，母親如果是HBV慢性感染者，其體內(nèi)會攜帶野生型和多種變異型HBV，雖然變異型HBV致癌能力更強，但是野生型HBV更易感染新生兒[9]。1—15歲的兒童在感染野生型HBV后，與癌癥相關的HBV變異又再次被篩選出來并逐漸累積，但由于感染時長短于其母親，因此高危HBV的變異頻率仍然低于母親。HBV病毒在物種間的進化極為保守，但是在人體內(nèi)卻出現(xiàn)上述迅速進化的現(xiàn)象，這應是慢性炎癥篩選的結果。但是，這樣進化的方向，HBV自身會喪失感染新個體的優(yōu)勢，而其致癌性會導致宿主的死亡，變異HBV會隨宿主的死亡而終止進化，表現(xiàn)為“末路進化”特征。

人類為攻克癌癥付出了大量的努力。受限于當前的技術、資源和認知水平，研究者僅能對癌癥發(fā)生規(guī)律中的某一個環(huán)節(jié)或某一個分子展開分析。因此，絕大部分的研究是盲人摸象式地推進，迫切需要一個合理的理論假說來減少試錯過程，避免時間和資源的浪費?！鞍┌Y進化發(fā)育學”理論由我國研究者獨立創(chuàng)新提出，國內(nèi)外新涌現(xiàn)的研究證據(jù)支持了該理論的核心假設，而且高通量測序、單細胞測序、干細胞誘導分化類器官等技術的進步，也為進一步驗證和修正該理論提供了有力的支持?？梢灶A見，它將為理解癌癥、治療癌癥、預防控制癌癥提供更多助力。

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關鍵詞：癌癥 進化 發(fā)育 變異 炎癥 ■