章 騰,宋夢瑤,錢 程,趙 楊,2,陸 茵,3,4

(南京中醫(yī)藥大學(xué)1.藥學(xué)院,江蘇省中藥藥效與安全性評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,2.醫(yī)學(xué)院·整合醫(yī)學(xué)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)系,3.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心,4.江蘇省中醫(yī)藥與再生醫(yī)學(xué)研究國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,江蘇 南京 210023)

轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因。繼發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移和形成受到腫瘤微環(huán)境基質(zhì)成分的極大影響,例如微環(huán)境中的周細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞可干擾腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移行為。腫瘤細(xì)胞自身變化是進(jìn)行遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的主要原因,但微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞功能的改變也會加強(qiáng)這一進(jìn)程。

周細(xì)胞是一種能夠調(diào)節(jié)微循環(huán)滲透和血流量的細(xì)長星狀多功能細(xì)胞,在血管系統(tǒng)中存在著獨(dú)特的分布區(qū)域,在形態(tài)和功能上表現(xiàn)出多樣性[1]。作為血管周圍基質(zhì)細(xì)胞,周細(xì)胞通過影響血管穩(wěn)定性為血管結(jié)構(gòu)支持和調(diào)節(jié)組織生理提供保障。由于自身在血管發(fā)展中的重要功能,也常被推測在腫瘤血管生成中發(fā)揮著重要作用。此外,周細(xì)胞群體在表型、分布、起源、標(biāo)記表達(dá)和功能方面存在異質(zhì)性,會隨著時(shí)間、器官類型以及微環(huán)境的改變而變化。

血管生成是從已成熟的毛細(xì)血管及毛細(xì)血管后靜脈等血管系統(tǒng)中發(fā)展,最終形成血管網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜過程。在外源性血管生長因子的刺激下,周細(xì)胞脫落,內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移形成新管腔。在該過程中,內(nèi)皮尖端細(xì)胞延伸出絲狀偽足,內(nèi)皮柄細(xì)胞連接原有血管,血管滲漏出的大量血漿蛋白作為增殖遷移的臨時(shí)介質(zhì),最終在血小板衍生生長因子B(platelet derived growth factor subunit B,PDGFB)/血小板衍生生長因子受體β(platelet derived growth factor receptor-beta,PDGFRβ)的作用下募集周細(xì)胞,穩(wěn)固新生血管。正常生理情況下,血管生成主要發(fā)生在胚胎、出生后的組織生長以及傷口創(chuàng)面愈合或女性月經(jīng)過程中[2]。而在腫瘤病理?xiàng)l件下,血管生成也能為腫瘤細(xì)胞的生長、增殖甚至轉(zhuǎn)移提供有利條件,因此常被認(rèn)為是有害影響。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞通過自分泌和旁分泌方式改變周圍條件產(chǎn)生的。微環(huán)境自身組成是異質(zhì)的,會根據(jù)腫瘤的類型而變化。一般地,它由細(xì)胞成分和非細(xì)胞成分(趨化因子、白細(xì)胞介素、生長因子等)構(gòu)成。細(xì)胞成分又主要涵括中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及周細(xì)胞等。其中周細(xì)胞參與腫瘤血管生成,與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在腫瘤微環(huán)境中,周細(xì)胞的異質(zhì)性也體現(xiàn)的更為明顯。細(xì)胞自身形態(tài)或內(nèi)部分子的改變會引起腫瘤血管的異常滲漏和曲折,甚至為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供有利條件。因此,本文將針對周細(xì)胞與血管生成、周細(xì)胞的異質(zhì)性、周細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移以及靶向周細(xì)胞治療腫瘤的方案進(jìn)行綜述。

1 腫瘤微環(huán)境中的周細(xì)胞與血管生成

腫瘤微環(huán)境中,內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間作用是相互的。周細(xì)胞作為包裹和穩(wěn)定毛細(xì)血管的間充質(zhì)細(xì)胞嵌入小血管的基底膜中,通過分泌多種因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活。內(nèi)皮細(xì)胞也能夠通過直接接觸作用影響周細(xì)胞形態(tài)和胞內(nèi)基因水平變化。RNA測序結(jié)果表明,相比于體外單獨(dú)培養(yǎng),與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)的周細(xì)胞中6 704個(gè)基因存在表達(dá)差異[3]。除此之外,周細(xì)胞也會沉積纖維連接蛋白、層粘連蛋白和串珠素等成分,分泌基質(zhì)降解酶促進(jìn)血管基底膜的短暫降解,使內(nèi)皮細(xì)胞從已存在血管向外遷移。

周細(xì)胞對于腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育尤為重要,其覆蓋率的高低已成為衡量腫瘤血管是否完整的重要指標(biāo)[4]。在腫瘤微環(huán)境中,周細(xì)胞的減少或缺失可能是腫瘤血管功能喪失、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要因素。因此,周細(xì)胞是腫瘤血管調(diào)節(jié)和腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵因素。

1.1 Ang/Tie2周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞Tie2作為血管生成素的重要受體,是抗血管生成的重要靶標(biāo)。當(dāng)Ang1以自分泌或旁分泌的形式激活周細(xì)胞Tie2后,激活胞內(nèi)Tie2下游蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)和轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒蛋白O3(forkhead box O3,FOXO3A)信號傳導(dǎo)從而促進(jìn)血管成熟。此外,當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie2與周細(xì)胞分泌的血管生成素1(angiopoietin1,Ang1)結(jié)合后,血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖也會受到抑制,內(nèi)皮細(xì)胞連接處收緊以促進(jìn)新生血管的穩(wěn)定[5]。而內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成素2(angiopoietin2,Ang2)作為拮抗劑,與Ang1競爭性結(jié)合Tie2破壞周細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接和血管完整性。Teichert等[6]將正常和敲除Tie2后的周細(xì)胞分別與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng),通過體外球體芽生實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)Matrigel實(shí)驗(yàn)證明表達(dá)Tie2的周細(xì)胞可顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞出芽。而周細(xì)胞中特異性敲除Tie2后增強(qiáng)了腫瘤早期的生長能力,在小鼠黑色素瘤和肺癌腫瘤模型中表現(xiàn)出顯著的促血管生成作用,并且在手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤后對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)行跟蹤過程中發(fā)現(xiàn):與野生型小鼠相比,周細(xì)胞特異性敲除Tie2的基因編輯小鼠肺部可以檢測到更多的轉(zhuǎn)移灶[6]。由此可見,周細(xì)胞中Tie2的缺失不僅能夠在早期階段通過促血管作用加劇腫瘤的生長,而且還可以在腫瘤發(fā)生的晚期階段使內(nèi)部血管更具滲漏性從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移以及肺部繼發(fā)性腫瘤的形成。除此之外,周細(xì)胞Ang/Tie2自分泌也能夠發(fā)揮維持血管完整性的關(guān)鍵作用。Cossutta等[7]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)含Ang2的內(nèi)皮細(xì)胞特異性細(xì)胞器Weibel-Palade小體可以破壞周細(xì)胞中的Ang-1/Tie2自分泌信號傳導(dǎo),從而限制周細(xì)胞的遷移能力并降低腫瘤血管上周細(xì)胞覆蓋率,為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供潛在可能。因此,在腫瘤早期階段或晚期階段靶向血管周細(xì)胞Ang/Tie2信號抑制腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移都可作為一種潛在的治療手段。

Fig 1 Ang/Tie and PDGFB/PDGFRβ in pericytes during tumor metastasis

1.2 PDGFB/PDGFRβPDGFB/PDGFRβ信號對周細(xì)胞形態(tài)、密度和招募意義非凡。在新生血管中,PDGFB由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌并且固定在血管系統(tǒng)附近的細(xì)胞外基質(zhì)上,形成血管周圍的PDGFB高濃度區(qū)域和梯度濃度區(qū)域[8]。當(dāng)梯度濃度末端的PDGFB與周細(xì)胞表面的PDGFRβ結(jié)合后,周細(xì)胞胞內(nèi)Ras超家族蛋白的激活,自身增殖和遷移能力得到提升[8]。周細(xì)胞受到牽引逐漸遷移至內(nèi)皮細(xì)胞的連接處發(fā)揮穩(wěn)固血管和調(diào)節(jié)血流的作用。PDGFB主要由內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生。由于內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞緊密連接的空間結(jié)構(gòu),絕大多數(shù)的研究聚焦于內(nèi)皮細(xì)胞。然而,在腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的PDGFB信號對周細(xì)胞和血管生成也有重要的調(diào)節(jié)作用。M0巨噬細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境的影響下,胞內(nèi)促進(jìn)M2表型轉(zhuǎn)化的貓眼綜合征關(guān)鍵區(qū)域蛋白1(cat syndrome critical region protein 1,CECR1)呈現(xiàn)高表達(dá),以旁分泌的形式促進(jìn)PDGFB的產(chǎn)生,經(jīng)過信號傳導(dǎo)影響周細(xì)胞遷移、招募[9]。在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中,LIM同源框基因(LIM homeobox gene 2,Lhx2)直接或者間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌PDGFB,通過PDGFB/PDGFRβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)血管成熟、原發(fā)性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[10]。而當(dāng)周細(xì)胞脫離腫瘤血管進(jìn)入到腫瘤微環(huán)境,經(jīng)PDGF-BB刺激后細(xì)胞自身會趨向分化為基質(zhì)成纖維細(xì)胞并表達(dá)成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(fibroblast specific protein-1,FSP1)特異性基因,從而介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[11]。Hosaka等[12]將體外PDGF-BB刺激后的周細(xì)胞與侵襲性低的T241(小鼠纖維瘤)細(xì)胞共同植入小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn):小鼠血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)和腫瘤細(xì)胞集落顯著增加。這表明PDGFB刺激后的周細(xì)胞能夠通過腫瘤血管生成和血管內(nèi)滲促進(jìn)原發(fā)性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。除此之外,在缺乏Pdgf-b或Pdgfr-β基因的小鼠胚胎中,內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白分布出現(xiàn)異常進(jìn)而引起血管滲漏增加,致使小鼠圍產(chǎn)期死亡[13]

1.3 PI3K周細(xì)胞調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞及血管結(jié)構(gòu)的能力與自身成熟程度相關(guān)。Figueiredo等[14]發(fā)現(xiàn),在毛細(xì)血管發(fā)芽區(qū)域的未成熟周細(xì)胞內(nèi)存在高磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)信號。隨著周細(xì)胞功能基因水平的上調(diào),胞內(nèi)PI3K信號逐漸減弱。 將PI3Kβ基因敲除后,周細(xì)胞增殖能力受到抑制但其成熟程度卻更加明顯。此外,G蛋白信號調(diào)節(jié)5(regulator-of-G-protein-signaling-5,RGS5)可以調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號并通過TGFβ-pSamd2軸調(diào)節(jié)干預(yù)腫瘤周細(xì)胞存活以及腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增和轉(zhuǎn)移[15]。 使用羧基熒光素二醋酸鹽琥珀酰亞胺酯(carboxyfluorescein succinimidyl amino ester,CSFE)染色的黑色素瘤細(xì)胞分別與RGS5low和RGS5high的周細(xì)胞共培養(yǎng),并通過體外遷移、侵襲以及小管形成實(shí)驗(yàn)探究不同類型周細(xì)胞對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果證明:經(jīng)過TGFβ刺激后的RGS5high周細(xì)胞組中腫瘤細(xì)胞的遷移和小管能力增強(qiáng)[15]。由此可見,腫瘤微環(huán)境中不同類型的周細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的遷移能力的影響存在差異。

2 周細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性

周細(xì)胞群體會隨著時(shí)間、器官類型以及腫瘤微環(huán)境的改變而變化,在表型、分布、起源、標(biāo)記表達(dá)和功能方面存在異質(zhì)性。例如小鼠胚胎心臟中周細(xì)胞亞群來源于心臟內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞。因此,即使在同一器官內(nèi),周細(xì)胞的發(fā)育來源也可能是異質(zhì)的。在腫瘤微環(huán)境中,這種異質(zhì)性體現(xiàn)的更為明顯。周細(xì)胞自身形態(tài)和分子改變會引起腫瘤血管的異常滲漏和曲折,甚至為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供有利條件。因此,不同類型的周細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮著不同的功能作用。

腫瘤微環(huán)境中,周細(xì)胞亞群表型的轉(zhuǎn)換,影響自身的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定以及細(xì)胞間作用。例如:胰腺導(dǎo)管腺癌中周細(xì)胞呈現(xiàn)出異位平滑肌α-肌動蛋白(smooth muscle alpha-actin,α-SMA)高表達(dá)表型[16]。在腫瘤外泌體刺激下周細(xì)胞表型由Desminhighα-SMAlow轉(zhuǎn)變?yōu)镈esminlowα-SMAhigh,進(jìn)而破壞血管完整性最終導(dǎo)致腫瘤血管的異常滲漏[16]。而在RIP1-Tag5小鼠模型中大量腫瘤周細(xì)胞表達(dá)Rgs5基因,該基因特異性缺失后胞內(nèi)α-SMA和NG2表達(dá)顯著增加,同時(shí)促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤,周細(xì)胞也更加趨于成熟[15]。乳腺癌中的周細(xì)胞異質(zhì)性也更具特色。乳腺癌本質(zhì)上屬于一種異質(zhì)性疾病,不僅具有多樣化的腫瘤細(xì)胞,還具備高度動態(tài)的微環(huán)境,因此存在其中的周細(xì)胞在標(biāo)志物表達(dá)和功能上也表現(xiàn)出多樣性。乳腺癌中NG2+或PDGFRβ+周細(xì)胞耗竭,可通過提升瘤內(nèi)缺氧水平促進(jìn)4T1原發(fā)性腫瘤的生長,通過增強(qiáng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[17]。研究表明[18],乳腺癌患者的低生存期與瘤內(nèi)NG2low/c-Methigh的周細(xì)胞數(shù)量存在負(fù)相關(guān)。此外,乳腺癌周細(xì)胞中多能性基因Kruppel樣因子4(Kruppel like factor 4,KLF4)表達(dá)增加,也會誘導(dǎo)周細(xì)胞表型由成熟、靜止轉(zhuǎn)變?yōu)榉只潭容^低的狀態(tài)—增殖和遷移能力增強(qiáng)并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。Wong等[19]揭示了腫瘤內(nèi)存在兩種不同的周細(xì)胞亞群:表達(dá)和不表達(dá)β3整合素。與表達(dá)β3整合素的周細(xì)胞相比,β3整合素缺失的周細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,提高了肺部結(jié)節(jié)數(shù)。

此外,癌癥干細(xì)胞可以產(chǎn)生支持腫瘤血管生成的腫瘤內(nèi)周細(xì)胞[20]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞衍生的周細(xì)胞攜帶癌癥特異性基因,可以與正常組織周細(xì)胞區(qū)分開來[20]。

越來越多的證據(jù)證明,很大比例的周細(xì)胞表達(dá)多個(gè)標(biāo)記而不是單個(gè)標(biāo)記并且腫瘤中周細(xì)胞亞群可以通過改變基因表達(dá)進(jìn)行表型轉(zhuǎn)換。因此,使用不同標(biāo)記的組合確定周細(xì)胞表型和腫瘤細(xì)胞特性之間的聯(lián)系,或許有助于產(chǎn)生更高效的抗血管生成的方法,對于腫瘤周細(xì)胞靶向治療也更有意義。

3 轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中的周細(xì)胞

原發(fā)性腫瘤將大量細(xì)胞因子和外泌體分泌到血流中,在遠(yuǎn)處器官中被攝取誘導(dǎo)產(chǎn)生促纖維化、促炎性微環(huán)境,這些微環(huán)境被稱為轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。微環(huán)境具有炎癥、免疫抑制、血管生成、血管通透性、淋巴管生成等特點(diǎn)。

腫瘤血管上的周細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子,但處于小生境影響下的周細(xì)胞也會發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。Murgai等[21]研究表明,周細(xì)胞能夠在肺中形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。在植入具有轉(zhuǎn)移能力的原發(fā)性腫瘤后,周細(xì)胞從肺脈管系統(tǒng)中脫離并遷移,在轉(zhuǎn)移前的肺實(shí)質(zhì)中擴(kuò)張,并成為產(chǎn)生基質(zhì)的細(xì)胞。Murgai等使用Cre/loxP技術(shù)敲除周細(xì)胞中的特定基因研究肺周細(xì)胞在轉(zhuǎn)移前小生境中的作用。實(shí)驗(yàn)表明:腫瘤衍生因子可誘導(dǎo)周細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄KLF4的表達(dá)并且KLF4的遺傳失活可以減少細(xì)胞纖連蛋白形成[21]。特異性敲除周細(xì)胞KLF4也抑制了肺中周細(xì)胞的擴(kuò)張,減少了肺部腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和定植,但卻不影響原發(fā)性腫瘤的生長[21]。此外,β1-整合素中和抗體可破壞與纖連蛋白結(jié)合的轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞減少肺轉(zhuǎn)移。

在過去的十年中,各種免疫細(xì)胞被確定為轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的基本成分,尤其是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。微環(huán)境中周細(xì)胞還可與免疫細(xì)胞相互作用并表現(xiàn)出多種免疫特性。例如:周細(xì)胞過表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1(inter-cellular adhesion molecule-1,ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附蛋白1(vascular cell adhesion protein-1,VCAM-1)等黏附分子參與免疫細(xì)胞的血管運(yùn)輸。

4 靶向周細(xì)胞治療腫瘤策略

靶向抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號通路是經(jīng)典的抗血管生成療法,這種方法雖然可以破壞腫瘤內(nèi)部血管,但也存在著顯著的副作用。例如在使用貝伐單抗等多種抗血管生成藥物后,患者出現(xiàn)高血壓、腎功能障礙、動脈血栓以及心臟病等病癥。因此,單一的抗血管生成療法并不能有效地遏制腫瘤的生長,反而會使腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性。有文獻(xiàn)表明[22],免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成療法不但可以減輕腫瘤治療的耐藥性還可以加強(qiáng)免疫重編程和血管正?；g的正反饋循環(huán),調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

近年來,血管正常化治療腫瘤的策略不斷被提及,增加藥物血管灌注或輸送以限制腫瘤細(xì)胞的侵襲和加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。由于周細(xì)胞在多種腫瘤血管中發(fā)揮的舉足輕重的作用,因而通過誘導(dǎo)未成熟微小血管招募周細(xì)胞穩(wěn)定血管或通過靶向周細(xì)胞抑制轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成被認(rèn)為是一種極為有效且獨(dú)樹一幟的腫瘤間接療法。因此,研究人員也逐漸聚焦于周細(xì)胞分子表達(dá)、信號通路并針對其在腫瘤微環(huán)境中的功能作用進(jìn)行研究和探討。成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在多種兒童腦腫瘤血管的周細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá),可將周細(xì)胞中FAP作為潛在靶抗原開發(fā)藥物或進(jìn)行治療設(shè)計(jì)。而在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中,周細(xì)胞主要來源于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cell,GSC),因此周細(xì)胞的富集往往和藥物治療的預(yù)后不良緊密相關(guān)。在其微環(huán)境中,周細(xì)胞控制血管周圍生態(tài)位并通過CCL5-CCR5途徑促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞DNA修復(fù),提高腫瘤細(xì)胞對替莫唑胺耐藥性[23]。利用胸腺嘧啶核苷激酶靶向系統(tǒng)、伊布替尼或更昔洛韋減少甚至消除血管上膠質(zhì)瘤干細(xì)胞來源的周細(xì)胞,會致使腫瘤血管破壞、滲漏增加,提高化療藥物治療效益,抑制腫瘤生長[23]。此外,在周細(xì)胞覆蓋率高的腫瘤中,使用血管破壞劑的治療效果總是微乎其微,眾多學(xué)者猜測周細(xì)胞可能作為“屏障”阻斷藥物進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮療效。因此,針對腫瘤血管上周細(xì)胞內(nèi)FAPα酶呈現(xiàn)出特異性高表達(dá)這一特點(diǎn),暨南大學(xué)葉文才教授基于酶激活前藥技術(shù),以長春新堿衍生物DAVLBH為母核,設(shè)計(jì)出提高母體藥物在酶表達(dá)細(xì)胞靶向性的Z-GP-DAVLBH[24]。該化合物靶向FAPα高表達(dá)的周細(xì)胞,損壞其骨架結(jié)構(gòu),進(jìn)而破壞腫瘤外部或邊緣處的血管,以此減少腫瘤組織的活力[24]。

在患有結(jié)直腸癌的病人或小鼠中,PDGFRβ+周細(xì)胞出現(xiàn)富集。人工融合人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(human tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,hTRAIL)的ZPDGFRβ親和體可與腫瘤相關(guān)周細(xì)胞上PDGFRβ高度結(jié)合。結(jié)合后的hTRAIL被激發(fā)可直接殺死腫瘤細(xì)胞,也可從周細(xì)胞擴(kuò)散到腫瘤組織中發(fā)揮細(xì)胞毒性[25]。最近研究表明周細(xì)胞具干細(xì)胞特性,被認(rèn)為是高可塑性細(xì)胞。Murgai等[21]提出以周細(xì)胞多能性KLF4基因作為靶點(diǎn)來預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。雖然在部分情況下KLF4是促腫瘤的,但它在特定情況下也可能起到抑制腫瘤生長的作用。

盡管原發(fā)性腫瘤的治療取得了重大進(jìn)展,但腫瘤的轉(zhuǎn)移仍然是無法避免,這也是癌癥患者死亡的主要原因。腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移后可能獲得耐藥性,難以檢測,并且可能會休眠多年,從而給有效治療帶來巨大挑戰(zhàn)。因此,針對轉(zhuǎn)移性定植的預(yù)防性干預(yù)可能會極大地改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

5 總結(jié)與展望

除了公認(rèn)的參與維持血管完整性之外,周細(xì)胞正在成為癌癥進(jìn)展的調(diào)節(jié)劑。盡管已經(jīng)揭示周細(xì)胞部分作用,如腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成,但對不同器官腫瘤微環(huán)境中周細(xì)胞功能理解仍然有限。最近有學(xué)者稱,腫瘤浸潤性周細(xì)胞是異質(zhì)的,并且周細(xì)胞亞群會釋放影響腫瘤內(nèi)其他成分的重要分子。未來的主要挑戰(zhàn)將是詳細(xì)揭示腫瘤浸潤周細(xì)胞的重要分子相互作用,并確定其在人類腫瘤微環(huán)境中的確切作用。