李雪平，王覓柱

1包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古 包頭 014000

2包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)2020年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌及胃癌新發(fā)病例分別居全球腫瘤的第3位及第5 位，死亡病例分別居全球腫瘤的第2 位及第4位。目前，中國(guó)胃癌及結(jié)直腸癌的標(biāo)化發(fā)病率及病死率均高于全球水平[1]。胃腸道腫瘤的早診早治尤為重要，而不斷發(fā)現(xiàn)更具有特異性的腫瘤標(biāo)志物有益于提高胃腸道腫瘤的早期檢出率。近年來(lái)，基質(zhì)Gla 蛋白（matrix Gla protein，MGP）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、β-聯(lián)蛋白（β-catenin）以及基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）被發(fā)現(xiàn)在胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。四者有可能在胃腸道腫瘤中相互作用且與胃腸道腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，四者聯(lián)合檢測(cè)有望在預(yù)測(cè)患者預(yù)后中發(fā)揮顯著作用。故本文綜述MGP、STAT3、β-catenin 及MMP2 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 MGP 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

MGP基因位于12 號(hào)染色體，編碼一種可溶性的維生素K 依賴的蛋白質(zhì)，分子量為14.7 kD[2]。MGP 是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成成分，故可能與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MGP 已被證明與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，比如在卵巢癌中異常高表達(dá)且與預(yù)后顯著相關(guān)，在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中介導(dǎo)腫瘤的遷移且與預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)[3-4]。研究表明，MGP 在胃腸道腫瘤中也發(fā)揮一定的作用，現(xiàn)將MGP 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展做一總結(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)，MGP 在胃癌中異常高表達(dá)，其通過(guò)Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5（signal transduction and activator of transcription 5，STAT5）信號(hào)通路發(fā)揮作用。MGP作為STAT5 的新型共轉(zhuǎn)錄激活因子，能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移并抗凋亡[5]。在結(jié)直腸癌中，MGP 的表達(dá)與預(yù)后之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。Fan等[6]的研究表明，MGP 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)下降，并且MGP基因表達(dá)與結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、分化以及腫瘤大小無(wú)關(guān)。Caiado 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者的黏膜組織中MGP 高表達(dá)。Huang 等[8]的研究表明，MGP 高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者對(duì)奧沙利鉑耐藥有關(guān)，其可能是通過(guò)銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通路發(fā)揮作用。

綜上所述，MGP 在結(jié)直腸癌中的作用尚存爭(zhēng)議。MGP 是否能夠作為胃腸道腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素、特異性腫瘤標(biāo)志物以及新的藥物治療靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但其具有成為治療胃腸道腫瘤新靶點(diǎn)的潛力。

2 STAT3 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）是一類含有特定的SH2及SH3結(jié)構(gòu)域的蛋白家族。STAT3具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)兩種功能，其分子量為88 kD。STAT3 已被證明參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)也被證明在胃腸道腫瘤中承擔(dān)重要角色[9]。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，STAT3 在胃癌組織中異常高表達(dá)，且與胃癌的浸潤(rùn)深度、TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及分化程度呈正相關(guān)[10]。另一項(xiàng)研究表明，STAT3 在結(jié)直腸癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于癌旁正常組織，且STAT3 高表達(dá)患者腫瘤惡性程度高、侵襲性強(qiáng)[11]。STAT3 在胃癌中主要通過(guò)經(jīng)典的JAK2/STAT3 信號(hào)通路發(fā)揮作用。STAT3 在上游因子JAK2 的激活下活化為磷酸化STAT3，從而進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用[12]。白細(xì)胞介素是常見的上游基因。Liu 等[13]的研究表明，RNA 結(jié)合基序單鏈相互作用蛋白1（RNA binding motif single stranded interacting protein 1，RBMS1）通過(guò)自分泌白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）調(diào)控JAK2/STAT3 信號(hào)通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸癌中，IL-6/STAT3 通路比較常見。研究表明，干擾素調(diào)節(jié)因子9（interferon regulatory factor 9，IRF9）缺陷小鼠IL-6 及STAT3 表達(dá)降低，因此證明IRF9 通過(guò)調(diào)控IL-6/STAT3 軸促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展[14]。李全志等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅳ、紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用組核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、STAT3 表達(dá)明顯降低，表明黃芪甲苷Ⅳ與紫杉醇可能通過(guò)STAT3/NF-κB 途徑抑制胃癌細(xì)胞增殖、侵襲及遷移。劉博等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可以通過(guò)STAT3/NF-κB/細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）信號(hào)通路調(diào)控小鼠的結(jié)腸炎-結(jié)腸癌轉(zhuǎn)變，但這條信號(hào)通路在人結(jié)直腸癌中的研究尚未發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，STAT3 在胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中擔(dān)任重要的角色。STAT3 作為多個(gè)信號(hào)通路的中轉(zhuǎn)站，在激活下游靶基因的同時(shí)也容易發(fā)生串?dāng)_，那么，針對(duì)STAT3 的靶向藥物是否更有效還需深入討論研究。STAT3是否能夠聯(lián)合其他相關(guān)標(biāo)志物精準(zhǔn)預(yù)測(cè)胃腸道腫瘤的預(yù)后還有待進(jìn)一步研究，是否能通過(guò)檢測(cè)其含量為選擇胃腸道腫瘤治療方法提供一定的幫助也有待進(jìn)一步研究。

3 β-catenin 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

β-catenin基因位于染色體3p21.3-p22 區(qū)，編碼一種多功能蛋白。β-catenin 有兩個(gè)重要的作用，一個(gè)是介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，另一個(gè)是黏附分子作用[17]。在正常的細(xì)胞中，β-catenin 的分布基本處于平衡狀態(tài)，在一些異常狀態(tài)下，β-catenin 會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)積聚，從而激活相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控下游相關(guān)因子，介導(dǎo)疾病的發(fā)生[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin 在正常胃黏膜細(xì)胞中表達(dá)于細(xì)胞膜上，異位表達(dá)率基本為0。在胃癌組織中，其異位表達(dá)于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，異位表達(dá)率為81.67%。隨著胃癌組織分化程度的降低，β-catenin異位表達(dá)率增高，且核表達(dá)患者的生存率明顯低于核不表達(dá)患者[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中β-catenin 的陽(yáng)性表達(dá)率低于正常胃黏膜組織，并且與腫瘤分期、侵襲程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[20]。在結(jié)直腸癌中，β-catenin 明顯高表達(dá)，且低分化、晚期患者結(jié)直腸癌組織中β-catenin 表達(dá)明顯高于中高分化、早中期患者[21]。幽門螺桿菌感染目前已被證明是胃癌的高危因素。趙越等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染的胃癌患者胃癌組織中β-catenin 表達(dá)高于幽門螺桿菌陰性胃癌患者。在結(jié)直腸癌中，WNT/β-catenin 信號(hào)通路異常激活是其重要特點(diǎn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，G 補(bǔ)綴和FHA 結(jié)構(gòu)域血管生成因子1（angiogenic factor with G-patch and FHA domains 1，AGGF1）在結(jié)直腸癌中表達(dá)增高，過(guò)表達(dá)AGGF1基因會(huì)導(dǎo)致β-catenin 表達(dá)水平增高，而下調(diào)AGGF1基因后，β-catenin 表達(dá)水平下降，并且腫瘤細(xì)胞的侵襲數(shù)目及侵襲距離同時(shí)也下降，提示AGGF1 可能通過(guò)WNT/β-catenin 通路在結(jié)直腸癌中調(diào)控腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[23]。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3B）能夠參與β-catenin 的降解，是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)β-catenin 含量的重要因子。在結(jié)直腸癌中，人們發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢酝ㄟ^(guò)蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/GSK3B 信號(hào)通路調(diào)節(jié)下游的β-catenin，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[24]。在胃癌中，有研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)免疫球蛋白G1 重鏈恒定區(qū)γ1（immunoglobulin heavy constant gamma 1，IGHG1）可以激活A(yù)KT/GSK3B 信號(hào)通路，從而上調(diào)β-catenin 的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及化療耐藥[25]。

綜上所述，很多研究證實(shí)β-catenin 在胃腸道腫瘤中發(fā)揮重要作用，但β-catenin 是否能夠成為胃腸道腫瘤的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)還缺乏臨床研究。對(duì)于胃腸道腫瘤，β-catenin 并不具有特異性，但它確實(shí)在胃腸道腫瘤中發(fā)揮重要作用，并與較差的預(yù)后相關(guān)。一些研究表明，β-catenin 可能與腫瘤耐藥相關(guān)，所以通過(guò)靶向β-catenin 解決腫瘤細(xì)胞耐藥有望提高腫瘤患者的生存率。

4 MMP2 在胃腸道腫瘤中的研究進(jìn)展

MMP2 是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一員，其家族根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為5 類，MMP2 屬于明膠酶類。明膠酶可以降解Ⅳ型膠原蛋白，從而使基底膜出現(xiàn)破損，降解細(xì)胞外基質(zhì)，所以MMP2 可能與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相關(guān)，可能能夠介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[26]。

研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中的MMP2 陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于癌旁正常組織[27]。在結(jié)直腸癌中，也得到了相似的結(jié)論，且MMP2 陽(yáng)性表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的分化程度、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、TNM 分期、腫瘤直徑均相關(guān)[28]。毛玉寧等[29]發(fā)現(xiàn)MMP2 低表達(dá)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲能力降低且腫瘤生長(zhǎng)延緩、體內(nèi)轉(zhuǎn)移減少、EMT 減少、細(xì)胞凋亡增加。MMP2 在腫瘤中大多通過(guò)EMT 發(fā)揮侵襲作用，并且受到多條信號(hào)通路的調(diào)控。研究表明，血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）可能通過(guò)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號(hào)通路上調(diào)MMP2 的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌的侵襲、增殖及遷移[30]。馬維東等[31]發(fā)現(xiàn)，外泌體中circ-0044366 能夠通過(guò)進(jìn)入腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中吸附miRNA-29b 共同作用于MMP2，促進(jìn)其表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌及結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移。

綜上所述，MMP2 在胃腸道腫瘤中與預(yù)后相關(guān)，故MMP2 可以作為預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物，但目前尚未推廣至臨床并缺乏臨床試驗(yàn)。MMP2 抑制劑也可以作為抗腫瘤藥物，但此類相關(guān)藥物還比較少。

5 小結(jié)

綜上所述，本文總結(jié)了MGP、STAT3、β-catenin以及MMP2 在胃腸道腫瘤中的作用，多種機(jī)制調(diào)控以上因子在胃腸道腫瘤中發(fā)揮作用，但這四者之間是否存在一定的關(guān)系還尚未可知，四者聯(lián)合檢測(cè)是否能夠提高腫瘤的檢出率還有待研究。今后的研究需更加深入地探討四者之間的關(guān)系以及四者與腫瘤間的關(guān)系以尋求更加準(zhǔn)確的檢出及治療胃腸道腫瘤的方法，最終降低胃腸道腫瘤的病死率，提高患者的生活質(zhì)量。