劉曉靜,馮常福,許在華,夏揚(yáng)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤。2021年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率為31.6%,其次是肺癌25.9%,而女性群體中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的首要病因即是乳腺癌,占比達(dá)50.4%,遠(yuǎn)超排在第2位的肺癌(24%)[1]。乳腺腫瘤細(xì)胞的趨化及遷移、腫瘤炎性微環(huán)境促使骨轉(zhuǎn)移發(fā)生,加快破骨細(xì)胞分化成熟,出現(xiàn)溶骨性骨質(zhì)破壞,造成明顯骨痛癥狀[2]。目前放療是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、緩解骨痛的重要方案,且近年來發(fā)展迅速,不同形式放療方案逐漸取代常規(guī)放療并在臨床中廣泛應(yīng)用。同步推量放療是指在同一照射野內(nèi)對各靶區(qū)同時進(jìn)行不同劑量的照射,與常規(guī)放療方式相比,可增加腫瘤靶區(qū)照射劑量,減少周圍正常組織照射劑量,最大程度提高腫瘤控制效果,降低對周圍正常組織的影響[3]。但目前臨床關(guān)于同步推量放療應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究較少,其具體效果缺乏數(shù)據(jù)支持?；诖?本研究選取筆者醫(yī)院乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,以分析同步推量放療的臨床價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月—2022年3月伊犁哈薩克自治州友誼醫(yī)院放療科收治乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者92例,采用區(qū)組隨機(jī)分組法分為觀察組、對照組,各46例。觀察組年齡35～64歲,體質(zhì)量41～75 kg;對照組年齡32～65歲,體質(zhì)量43～77 kg。2組年齡、體質(zhì)量、無骨轉(zhuǎn)移時間、T分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、骨轉(zhuǎn)移病灶部位、骨轉(zhuǎn)移病灶部位、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、受累椎體數(shù)目、雌激素受體陽性比率、孕激素受體陽性比率、表皮生長因子受體-2陽性比率、內(nèi)分泌治療比率、靶向治療比率等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(K20191121124),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合乳腺癌及骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5];乳腺癌術(shù)后首次出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,經(jīng)全身骨顯像、磁共振成像、CT檢查可見骨轉(zhuǎn)移典型影像學(xué)改變,存在明確骨轉(zhuǎn)移灶;均為溶骨性骨轉(zhuǎn)移;距末次化療時間2～4周;合并骨痛癥狀;卡氏評分(Karnofsky performance status,KPS)>70分,預(yù)估生存期>6個月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)腦轉(zhuǎn)移或其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移;確診乳腺癌后未經(jīng)手術(shù)治療;乳房假體植入史;合并病理性骨折、骨代謝性疾病;經(jīng)骨質(zhì)破壞相關(guān)治療;腎功能異常;血清鈣水平≥3 mmol/L;合并心肌炎、肺炎。

1.3 治療方法 常規(guī)營養(yǎng)支持,預(yù)防病理性骨折,給予雙膦酸鹽延緩骨破壞,根據(jù)三階梯治療原則進(jìn)行止痛。選擇性對胸椎、腰椎、骨盆負(fù)重骨及疼痛顯著的部位進(jìn)行放療,熱塑膠模具將患者固定在放療專用體板上,將患者負(fù)重骨及疼痛顯著的部位作為放療靶區(qū)中心,并在熱塑膠模具上標(biāo)記投影,模擬機(jī)下CT定位,雙手置于兩側(cè),頭部常規(guī)固定,行CT增強(qiáng)掃描,層厚3 mm,掃描范圍包含原發(fā)腫瘤區(qū)與骨轉(zhuǎn)移區(qū),將掃描所得圖像上傳至計劃系統(tǒng)做好局部放療方案,分別勾勒腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)、計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV),其中GTV為腫瘤原發(fā)病灶及骨轉(zhuǎn)移灶淋巴結(jié),CTV為GTV淋巴結(jié)引流區(qū),PTV在CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm,靶區(qū)邊界根據(jù)乳房大小、腫瘤及轉(zhuǎn)移灶位置、手術(shù)情況進(jìn)行綜合界定。設(shè)野原則:椎體轉(zhuǎn)移,取俯臥位后野照射,上下界均外放一個椎體,左右界為椎體邊緣約1 cm;其他部位,若邊界清楚則病灶邊緣外放約2 cm,邊界模糊則外放3 cm,采取前后對穿野或單野照射,臨近多發(fā)灶盡量包含在相同照射野中,淺表灶則增加1～3 cm組織補(bǔ)充膜。(1)對照組實(shí)施常規(guī)放療,放療靶區(qū)均給予劑量2.0 Gy/次,5次/周;放療5周后根據(jù)腫瘤退縮情況進(jìn)行縮野,繼續(xù)放療1～2周,對高度懷疑存在殘留或復(fù)發(fā)病灶采用瘤床電子線補(bǔ)量10 Gy。(2)觀察組實(shí)施同步推量放療:GTV劑量2.2 Gy/次、CTV劑量2.0 Gy/次、PTV劑量1.8 Gy/次,5次/周,共5周。所有計劃劑量均歸一至95%靶區(qū)體積達(dá)到處方劑量要求,對心臟附近照射應(yīng)以電子線輔助減少照射劑量。

雌激素受體陽性、孕激素受體陽性、表皮生長因子受體-2陽性患者同期進(jìn)行內(nèi)分泌治療和/或靶向治療。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 治療效果:放療5周時參考實(shí)體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評估治療效果。完全緩解(complete remission,CR):骨轉(zhuǎn)移病灶完全消失,持續(xù)時間≥4周;部分緩解(partial remission,PR):骨轉(zhuǎn)移病灶最大徑之和縮小≥30%但病灶未完全消失,持續(xù)時間≥4周;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):骨轉(zhuǎn)移病灶最大徑之和減少<30%或增加<20%,持續(xù)時間≥4周;疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):骨轉(zhuǎn)移病灶最大徑之和增加≥20%,持續(xù)時間≥4周。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 靶區(qū)劑量:比較2組放療5周時PTV、CTV、GTV靶區(qū)實(shí)際放療劑量。

1.4.3 心臟及肺部受照體積:分別比較心臟及肺部照射劑量10 Gy、20 Gy的部位體積百分比。處方劑量約束條件為95%～105%,計劃劑量同側(cè)肺部照射體積<20%,對側(cè)肺部照射體積<10%,心臟最大照射劑量<35 Gy。

1.4.4 骨痛程度:以疼痛數(shù)字化評估量表(NRS)進(jìn)行判定,共0～10分,分值越高表明疼痛越嚴(yán)重,指導(dǎo)患者選擇可代表自身疼痛的數(shù)字,其中1～3分表示輕度疼痛,4～6分表示中度疼痛,7～10分表示重度疼痛,評估時間為放療前、放療3周、放療5周。

1.4.5 腫瘤標(biāo)志物檢測:放療前、放療3周、放療5周,抽取患者空腹肘靜脈血3 ml,離心留取血清低溫保存,以鈺博生物科技有限公司雙抗體夾心法試劑盒檢測血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)水平,以赫澎(上海)生物科技有限公司酶聯(lián)免疫法試劑盒檢測血清神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)水平。

1.4.6 不良反應(yīng):參考《美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)》[7]比較2組不良反應(yīng),包括皮膚反應(yīng)、骨髓抑制、咽部疼痛、消化道反應(yīng)、放射性損傷等。

1.4.7 溶骨病灶修復(fù)情況:隨訪3個月,比較溶骨病灶完全鈣化及部分鈣化情況,其中完全鈣化為溶骨性病灶完全修復(fù),部分鈣化為溶骨性病灶修復(fù)原有溶骨面積的50%以上,均采用常規(guī)X線及ECT掃描半定量分析結(jié)果進(jìn)行判定。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 治療5周后,觀察組疾病控制率為93.48%,高于對照組的78.26%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 對照組與觀察組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組靶區(qū)劑量比較 2組CTV劑量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),觀察組GTV劑量高于對照組,PTV劑量低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者不同靶區(qū)劑量比較

2.3 2組心臟及肺部受照劑量體積比較 2組心臟及肺部受照10 Gy劑量體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組心臟及肺部受照20 Gy體積小于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者心臟及肺部受照劑量體積比較

2.4 2組放療前后骨痛程度比較 放療3周觀察組骨痛程度較對照組輕(Z/P=2.285/0.022),放療前、放療5周2組骨痛程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z/P=0.349/0.727、1.201/0.230),見表5。

表5 對照組與觀察組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨痛程度比較 [例(%)]

2.5 2組放療前后腫瘤標(biāo)志物比較 與放療前比較,放療3周、5周2組血清PSA、NGF水平降低,且放療5周低于放療3周(P<0.05),觀察組血清PSA、NGF水平均低于對照組(P<0.05),見表6。

表6 對照組與觀察組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較

2.6 2組不良反應(yīng)比較 觀察組放射性損傷總體發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。2組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、咽部疼痛總體發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表7。

表7 對照組與觀察組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.7 溶骨病灶修復(fù)率比較 隨訪3個月,觀察組完全鈣化1例,部分鈣化13例;對照組未見完全鈣化病例,部分鈣化6例。觀察組溶骨病灶修復(fù)率為30.43%(14/46),高于對照組的13.04%(6/46),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.089,P=0.043)。

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移在乳腺癌患者中較常見,約占乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的75%,可伴有高血鈣、病理性骨折、骨痛等癥狀[8]。放療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療方案,具有較好止痛效果,且能防止椎體骨轉(zhuǎn)移,結(jié)合雙膦酸鹽、止痛、營養(yǎng)支持等進(jìn)行綜合干預(yù)是臨床主要治療方案。但常規(guī)放療存在一定局限性,主要為:(1)為保護(hù)周圍正常組織需嚴(yán)格限制放療劑量;(2)靶區(qū)劑量均衡導(dǎo)致放療后需進(jìn)行縮野加量,延長總治療時間。因此,探究更有效、安全的放療方式具有重要意義。

同步推量放療可調(diào)節(jié)不同靶區(qū)劑量強(qiáng)度,在確保腫瘤病灶照射劑量的同時最大程度降低對周圍正常組織的影響,且放療周期結(jié)束后無需進(jìn)行縮野加量,有助于縮短治療時間、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),與常規(guī)放療相比具有明顯優(yōu)勢[9]。有學(xué)者將同步推量放療應(yīng)用于食管鱗癌患者,發(fā)現(xiàn)同步推量放療可有效提高疾病緩解率,延長中位生存期[10]。本研究將同步推量放療應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,結(jié)果顯示觀察組疾病控制率明顯更高;統(tǒng)計放療5周時不同靶區(qū)劑量,發(fā)現(xiàn)觀察組GTV劑量更高、PTV劑量更低,說明通過針對性調(diào)整不同靶區(qū)劑量有助于提高疾病控制率。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),放療3周、5周2組血清PSA、NGF水平持續(xù)下降,且觀察組下降幅度更大。PSA在女性體內(nèi)主要存在于乳腺、卵巢等依賴激素調(diào)控的組織,乳腺癌組織病變導(dǎo)致孕激素、雌激素水平提高,并結(jié)合受體調(diào)節(jié)PSA基因轉(zhuǎn)錄,促使激素應(yīng)答效應(yīng)分子PSA大量分泌,導(dǎo)致其在血清中呈高表達(dá)狀態(tài)[11-12]。血清PSA水平提高可刺激細(xì)胞生長,促使生成腫瘤血管,為腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移提供有利環(huán)境[13]。NGF具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、增殖作用,可提高下游生長因子活性,介導(dǎo)細(xì)胞磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路,激活癌細(xì)胞DNA上游轉(zhuǎn)錄啟動因子,提高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險[14-15]。同時NGF能通過影響腫瘤組織表面蛋白的糖蛋白配體活性起到抑制腫瘤細(xì)胞間黏附作用,有助于減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移難度[16]。PSA、NGF均可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者腫瘤標(biāo)志物,上述結(jié)果表明同步推量放療有助于進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。放療主要通過高能放射線殺滅腫瘤細(xì)胞,提高腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移灶照射劑量有助于增強(qiáng)放療抗腫瘤效果;同步推量放療在臨床應(yīng)用中可解決常規(guī)放療劑量分布均勻的缺陷,在控制正常組織損傷基礎(chǔ)上加強(qiáng)病灶控制,對提高放療效果有積極作用[17-18]。

骨轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期腫瘤患者骨痛的最主要因素,骨轉(zhuǎn)移后腫瘤細(xì)胞種植生長于骨骼,提高破骨細(xì)胞活性,造成溶骨性破壞,且腫瘤在侵犯骨膜及周圍組織時會分泌腫瘤壞死因子、乳酸、前列腺素等疼痛遞質(zhì),出現(xiàn)疼痛感[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn),放療5周2組骨痛程度無明顯差異,而放療3周觀察組骨痛程度較對照組更輕,提示同步推量放療有助于加快疼痛緩解。骨轉(zhuǎn)移患者疼痛主要是由于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨骼后誘發(fā)溶骨反應(yīng)所致,通過放療可有效殺滅腫瘤細(xì)胞,抑制溶骨反應(yīng)釋放的疼痛化學(xué)介質(zhì),從而減輕骨痛癥狀;而同步推量放療可進(jìn)一步加強(qiáng)局部腫瘤控制效果,有助于縮短骨痛控制時間[21-23]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),觀察組心臟及肺部受照20 Gy體積小于對照組,且放射性損傷發(fā)生率更低,這說明同步推量放療可通過減少危及器官照射體積以達(dá)到降低放射性損傷的目的,提示與常規(guī)放療相比具有更高安全性。

本研究進(jìn)一步統(tǒng)計了放療后溶骨病灶鈣化情況,既往研究中關(guān)于此方面的數(shù)據(jù)較少,結(jié)果顯示觀察組溶骨病灶修復(fù)率高于對照組。一般認(rèn)為,放療對溶骨性骨質(zhì)破壞無直接修復(fù)作用,骨轉(zhuǎn)移患者多通過雙膦酸鹽延緩骨破壞、預(yù)防骨不良事件,其效果已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[24-26]。本研究結(jié)果表明放療對促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)有積極作用,其原因可能在于放療可有效殺滅腫瘤細(xì)胞,抑制腫瘤細(xì)胞造成的溶骨性破壞,與雙膦酸鹽聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效果,有助于增強(qiáng)其骨質(zhì)修復(fù)作用,而同步推量放療可在常規(guī)放療基礎(chǔ)上進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果,以促進(jìn)受損骨質(zhì)鈣化。需指出的是,本研究隨訪時間較短、所選病例偏少,關(guān)于同步推量放療對溶骨病灶修復(fù)的遠(yuǎn)期效果,仍需臨床多中心選取病例進(jìn)行長期隨訪研究。

綜上,同步推量放療可解決常規(guī)放療靶區(qū)劑量均勻的缺陷,有助于針對性調(diào)整照射劑量,應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者可提高疾病控制率,促進(jìn)骨痛癥狀緩解,降低腫瘤標(biāo)志物水平,加快溶骨性病灶鈣化,減少放射性損傷。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

劉曉靜:設(shè)計研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;馮常福:分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析;許在華、夏揚(yáng):實(shí)施研究過程,資料搜集整理