王勇 胡玉萍

當(dāng)前全世界每年進(jìn)行約100萬(wàn)例髖關(guān)節(jié)置換術(shù),這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)會(huì)在接下來(lái)的20年內(nèi)增加一倍,且髖關(guān)節(jié)手術(shù)病人多為老年群體[1]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是老年病人常見(jiàn)的并發(fā)癥[2],其與術(shù)后并發(fā)癥增加、死亡率增加、喪失獨(dú)立性和醫(yī)療費(fèi)用增加等相關(guān),行骨科手術(shù)的老年病人發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)更高[3],如何改善老年病人術(shù)后認(rèn)知功能成為了臨床關(guān)注的重點(diǎn)。S-氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體,具有良好的鎮(zhèn)痛效果,有研究發(fā)現(xiàn)S-氯胺酮能夠減輕手術(shù)誘導(dǎo)的大鼠POCD[4]。但對(duì)于不同劑量的S-氯胺酮對(duì)病人術(shù)后認(rèn)知功能的影響,現(xiàn)階段研究較少。因此,本次研究旨在探討不同劑量S-氯胺酮對(duì)老年病人術(shù)后認(rèn)知功能及POCD標(biāo)記物血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白水平的影響,為臨床提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年6月于本院擇期行單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人60例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí);(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病者;(2)術(shù)前MMSE評(píng)分<24分者;(3)有椎管內(nèi)麻醉禁忌證;(4)不能交流,無(wú)法進(jìn)行評(píng)分病人;(5)血壓控制不佳的高血壓病人;(6)術(shù)前使用精神類(lèi)藥物;(7)有局麻藥過(guò)敏史;(8)BMI≥28。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)中更改麻醉方式或手術(shù)方式;(2)術(shù)后無(wú)法接受認(rèn)知功能測(cè)試。采用隨機(jī)數(shù)表法,將病人分為3組,對(duì)照組和不同劑量S-氯胺酮組(S1組、S2組),每組20例。S1組:男11例,女9例;年齡66～82歲,平均(70.53±8.11)歲;手術(shù)時(shí)間92～161 min,平均(131.55±20.05)min。S2組:男13例,女7例;年齡67～80歲,平均(70.81±8.25)歲;手術(shù)時(shí)間90～158 min,平均(130.18±19.57)min。對(duì)照組:男10例,女10例;年齡67～81歲,平均(71.15±8.31)歲;手術(shù)時(shí)間88～160 min,平均(132.11±21.31)min。3組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20200819-k009),病人及其家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 由一位對(duì)分組未知的住院醫(yī)生術(shù)前1 d訪(fǎng)視病人,并行MMSE評(píng)分[5]。手術(shù)當(dāng)天,病人常規(guī)禁飲禁食,行橈動(dòng)脈穿刺置管,由一位對(duì)分組未知的高年資主治醫(yī)師在超聲引導(dǎo)下行腹股溝韌帶上髂筋膜阻滯[0.25%羅哌卡因(AstraZeneca AB,生產(chǎn)批號(hào):H20140764)30 mL]。待神經(jīng)阻滯完成20 min后入手術(shù)室開(kāi)通靜脈,接心電監(jiān)護(hù),擺好體位后行L3～L4或L2～L3間隙蛛網(wǎng)膜下腔阻滯[0.5%布比卡因(安徽長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào):H34020931)2.0～2.5 mL],調(diào)整麻醉平面在T8～T10。術(shù)中S1組予以S-氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,生產(chǎn)批號(hào):H20193336) 0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.12 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注;S2組予以S-氯胺酮0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.25 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注;對(duì)照組予以單次靜脈注射0.1 mL/kg 0.9%生理鹽水,隨后持續(xù)輸注0.25 mL/(kg·h) 0.9%生理鹽水,3組均持續(xù)泵注至縫皮開(kāi)始,術(shù)畢送入恢復(fù)室觀(guān)察30 min后送回病房。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用靜脈自控鎮(zhèn)痛:舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,生產(chǎn)批號(hào):91A11091)150μg+右美托咪定(揚(yáng)子江藥業(yè),生產(chǎn)批號(hào):21032831)200μg+鹽酸帕洛諾司瓊(杭州九源基因工程有限公司,生產(chǎn)批號(hào):20200709)0.15 mg+生理鹽水150 mL。其中舒芬太尼的設(shè)定持續(xù)劑量均為 0.02μg/(kg·h),自控按壓量為1.5 mL,鎖定時(shí)間為5 min。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平:分別于術(shù)前1 d(T1)和術(shù)后24 h(T2)、48 h(T3)、72 h(T4)采集病人靜脈血5 mL,采用放射免疫法測(cè)定病人的IL-6、TNF-α水平。采用單克隆放射免疫分析法測(cè)定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平,采用單克隆雙位點(diǎn)免疫發(fā)光法測(cè)定S-100β蛋白水平。

1.3.2 認(rèn)知功能狀況:在T1、T2、T3、T4,由對(duì)分組未知的同一住院醫(yī)生采用MMSE評(píng)估病人的認(rèn)知功能狀況,總分為30分,分值越低說(shuō)明認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。

1.3.3 術(shù)后疼痛狀況和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量:在T2、T3、T4,采用VAS評(píng)估病人的術(shù)后疼痛,總分為10分,分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明疼痛越劇烈;同時(shí),記錄病人術(shù)后3 d內(nèi)的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量。

2 結(jié)果

2.1 3組血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平比較 T1時(shí),3組的血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);T2、T3、T4時(shí),S1組、S2組的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平均低于對(duì)照組,且S1組低于S2組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)3組血清炎性因子、NSE、S-100β水平比較

2.2 3組MMSE評(píng)分比較 T1時(shí)3組的MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);T2、T3、T4時(shí),S1組、S2組的MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組,且S1組高于S2組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)3組MMSE評(píng)分比較分,n=20)

2.3 3組VAS評(píng)分和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量比較 S1組、S2組T2、T3、T4時(shí)的VAS評(píng)分、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量均低于對(duì)照組,且S1組低于S2組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組不同時(shí)點(diǎn)間VAS評(píng)分和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量比較

3 討論

POCD是擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥,Kitsis等[5]的研究發(fā)現(xiàn)其中位發(fā)生率為14.8%,高齡是危險(xiǎn)因素之一。因此,老年病人改善術(shù)后認(rèn)知功能有重要意義。

N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng),對(duì)維持學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要,S-氯胺酮是臨床常用的麻醉藥物[6],為NMDA受體阻斷劑。靜脈注射S-氯胺酮能有效地輔助鎮(zhèn)痛,減輕術(shù)后阿片類(lèi)藥物的需求[7]。目前S-氯胺酮多被關(guān)注于治療抑郁癥方面[8],關(guān)于POCD的研究較少。Liu等[9]的研究發(fā)現(xiàn),S-氯胺酮可降低乳腺癌術(shù)后譫妄發(fā)生,Kose等[10]的研究發(fā)現(xiàn),相較于甲潑尼龍,S-氯胺酮更具有神經(jīng)保護(hù)作用。S-氯胺酮可通過(guò)選擇性阻斷NMDA 受體,阻斷真核細(xì)胞的延伸因子-2激酶,通過(guò)誘導(dǎo)其去磷酸化,上調(diào)原肌球蛋白受體激酶B的表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子的釋放及突觸形成,改善神經(jīng)功能;也可通過(guò)抑制中樞炎癥、減少Aβ介導(dǎo)的麻醉藥物的神經(jīng)毒性,從而降低老年病人POCD發(fā)生率[11]。也有研究發(fā)現(xiàn),S-氯胺酮的常規(guī)劑量可引起突觸可塑性降低,促使部分神經(jīng)細(xì)胞凋亡,對(duì)病人的認(rèn)知功能有短暫抑制作用[12]。因此,如何選擇S-氯胺酮的使用劑量是臨床研究的熱點(diǎn)。

在本研究中,T2、T3、T4時(shí),S1組和S2組的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平均低于對(duì)照組,且S1組低于S2組(P<0.05);S1組、S2組的MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組,且S1組高于S2組(P<0.05)。該結(jié)果提示,小劑量S-氯胺酮能有效調(diào)節(jié)炎性因子和NSE、S-100β蛋白水平,減少POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NSE是二聚體蛋白,為生物體內(nèi)糖酵解途徑的關(guān)鍵酶,廣泛存在于神經(jīng)阻滯和神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯中[13]。S-100β蛋白是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)中的酸性結(jié)合蛋白,主要參與蛋白磷酸化、酶活性、維持鈣離子濃度穩(wěn)定,對(duì)病人的認(rèn)知功能具有重要意義[14]。當(dāng)病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí),NSE、S-100β蛋白具有較好敏感性。彭小樂(lè)等[15]認(rèn)為,發(fā)生POCD的病人NSE、S-100β蛋白水平明顯高于未發(fā)生POCD的病人。同時(shí),損傷的發(fā)生會(huì)引起炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎性因子水平升高。

S-氯胺酮作為一種麻醉藥物,相較于較大劑量的S-氯胺酮[0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.25 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注],小劑量的S-氯胺酮[0.1 mg/kg單次靜脈注射+0.12 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注]能減弱對(duì)NMDA受體阻滯作用,避免劑量過(guò)大增加神經(jīng)細(xì)胞凋亡,使病人的神經(jīng)系統(tǒng)損傷減輕,進(jìn)而降低IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平[16-18]。S1組病人術(shù)后各時(shí)間段的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平較低則說(shuō)明病人的認(rèn)知功能受損較輕,故病人的MMSE評(píng)分較高。此外,在本次研究中還發(fā)現(xiàn),T2、T3、T4時(shí),S1組、S2組的VAS評(píng)分、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量均低于對(duì)照組,且S1組低于S2組(P<0.05)。該結(jié)果提示,小劑量S-氯胺酮能有效減輕病人術(shù)后疼痛,減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),麻醉維持期間靜脈泵注0.125、0.25 mg/(kg·h)艾司氯胺酮有助于減少術(shù)中阿片類(lèi)藥物劑量,這與本研究結(jié)果基本一致[19]。究其原因,S-氯胺酮麻醉鎮(zhèn)痛催眠強(qiáng)度是消旋體氯胺酮的2倍,達(dá)到相同麻醉效果使用劑量?jī)H是后者的一半,且S-氯胺酮的體內(nèi)清除率較高,作用時(shí)間較短,使用小劑量的S-氯胺酮也能獲得良好的鎮(zhèn)痛效果,使病人術(shù)后疼痛減輕[20-22]。有研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后疼痛通過(guò)上調(diào)海馬NMDA受體參與麻醉手術(shù)后記憶障礙的形成,該研究提示術(shù)后疼痛管理可能對(duì)預(yù)防老年病人POCD具有重要意義[23]。

本文局限性:(1)本研究為單中心研究,樣本量有限,可能存在一定的偏倚;(2)可配合評(píng)分的研究對(duì)象多為有一定文化水平的人群,在人群選擇上存在一定偏倚;(3)本試驗(yàn)未做長(zhǎng)期隨訪(fǎng),后續(xù)還需大樣本多中心研究,并采用多種評(píng)分方法開(kāi)展進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,術(shù)中持續(xù)靜脈泵注小劑量S-氯胺酮能有效調(diào)節(jié)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后炎性因子和NSE、S-100β蛋白水平,減輕病人術(shù)后疼痛,減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥使用劑量,改善術(shù)后認(rèn)知功能。