李善淑 呂逸寧 宮慧敏 張改改

心力衰竭(心衰)主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動受限、體液潴留。CHF是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因,發(fā)病率及死亡率較高。發(fā)達國家的心衰患病率為1.5%～2.0%,≥70歲人群患病率≥10%[1]。在中國心力衰竭中心項目研究中,心衰病人的平均年齡為 67.9 歲,21.8% 的病人≥80 歲[2]。2016年,歐洲心臟病學會推薦沙庫巴曲纈沙坦用于治療心衰[3],2018年,中國心力衰竭診斷和治療指南也將其列為治療心衰的藥物之一[4]。但該藥在國內(nèi)用于老年心衰病人的相關(guān)證據(jù)支持較少。本研究采用Meta分析,對老年慢性心衰病人使用沙庫巴曲纈沙坦治療的臨床療效和安全性進行評價,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、PubMed,篩選中英文文獻,檢索日期為2012年1月至2022年1月,中文檢索詞為沙庫巴曲纈沙坦/諾欣妥、老年、慢性心力衰竭,英文檢索詞為sacubitril valsartan、aged、chronic heart failure。

1.2 納入及排除標準 納入標準:(1)研究類型:隨機對照臨床研究(randomized controlled trials, RCT)且資料完整的中英文文獻;(2)研究對象:符合慢性心力衰竭的診斷標準,年齡>60歲,NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級;(3)干預措施:對照組病人接受常規(guī)治療,包括利尿劑、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑等。試驗組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受沙庫巴曲纈沙坦治療;(4)結(jié)局指標:主要包括臨床療效(顯效:心功能改善2級;有效:心功能改善1級;無效:心功能未改善或惡化)、LVEF、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、6 min步行距離、不良反應等。排除標準:(1)動物實驗或試驗設(shè)計不合理;(2)重復發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I;(3)低質(zhì)量文獻。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 由2名評價員對資料進行獨立評價、提取,應用提前設(shè)計的表格將資料從原始文獻中提取。提取資料包括:病人年齡、性別、心血管疾病發(fā)生情況等基線資料,2組病人的給藥劑量、療程,療效評價指標、研究結(jié)果等。采用Cochrane風險偏移評估工具進行方法學質(zhì)量評價:(1)隨機分配方法的準確性;(2)分配方法隱藏的落實情況;(3)盲法實施情況(參與者、研究者、評估者盲法);(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;(5)選擇性報告研究結(jié)果;(6)其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件分析數(shù)據(jù),主要采用異質(zhì)性檢驗、漏斗圖、森林圖分析的方法。首先通過卡方檢驗分析各納入研究的異質(zhì)性,當I2<50%或P>0.05,認為各項研究之間有同質(zhì)性,采用固定效應模型進行分析;當I2>50%或P<0.05,表明多個研究不具有同質(zhì)性,首先對異質(zhì)性產(chǎn)生原因進行分析,如果無法對異質(zhì)性來源進行判斷,可選擇隨機效應模型進行分析。結(jié)局指標為連續(xù)變量者采用均數(shù)差(MD)表示,二分類變量采用相對危險度(RR)表示,效應量均采用95%CI表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及檢索流程 檢索共獲得396篇文獻,剔除重復文獻后得到275篇文獻;排除綜述、系統(tǒng)評價、評論、動物實驗等文獻后得到266篇文獻;閱讀摘要后排除研究內(nèi)容不吻合、納入/排除標準不一致、干預措施或?qū)φ沾胧┎灰恢碌奈墨I后,得到26篇文獻;排除6篇非RCT或試驗設(shè)計不嚴謹、8篇結(jié)局指標不一致的文獻,最終納入Meta分析的文獻為12篇[5-16]。12篇文獻中共有 1299例被試者,年齡≥60歲,治療時間為2～6個月不等,各研究間的對照組方案差異不大。

2.2 文獻質(zhì)量偏倚評價 根據(jù)Cochrane風險偏移評估工具對納入的研究進行評估,12項研究均為隨機對照研究,其中2項提及為單盲研究,所有研究均未提及是否采用分配隱藏,在結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚來源三方面均為低風險。

2.3 結(jié)局指標

2.3.1 臨床療效:本次研究的12篇文獻經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,I2=0<50%,且Q檢驗的P>0.05,提示本次研究納入文獻之間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義,可選擇固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,12項研究的RR值為1.23,95%CI:1.18～1.30(P<0.05),提示沙庫巴曲纈沙坦對老年慢性心衰病人的療效優(yōu)于對照組。見圖1。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦治療CHF臨床療效Meta分析森林圖

通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示,納入的研究分布呈倒漏斗形,說明納入研究偏倚性較小,或潛在的偏倚對最終結(jié)論無實質(zhì)性影響。見圖2。

圖2 納入研究發(fā)表偏倚分析漏斗圖

2.3.2 心功能指標改善情況:以病人心衰治療后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距離進行異質(zhì)性檢驗,I2均>50%,選用隨機效應模型,試驗組治療后的LVEF(MD=6.16,95%CI:5.66～6.55)、NT-proBNP(MD=-363.44,95%CI:-397.35～-329.53)、LVEDD(MD=-4.58,95%CI: -6.10～-3.06)、6分鐘步行距離(MD=57.3,95%CI:23.76～90.84)均優(yōu)于對照組。

2.4 不良反應 納入的12篇文獻中有8篇報道了試驗組和對照組治療后的不良反應情況,共有125例病人發(fā)生不良反應,不良反應發(fā)生率為9.62%。主要包括低血壓、高血鉀、干咳、頭暈頭痛、肝腎功能異常、水腫、胃腸道不適及其他。采用固定效應模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組與對照組之間的不良事件總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.87,95%CI:0.63～1.20。見圖3。

圖3 沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 不良反應Meta分析森林圖

3 討論

CHF是一種臨床綜合征,以呼吸困難、水腫和乏力為主要特征。由于持續(xù)性心肌損傷導致心臟泵血功能下降,嚴重影響病人的生活質(zhì)量。心衰的發(fā)病率隨著年齡的增長而升高,根據(jù)2021年相關(guān)流行病學數(shù)據(jù)統(tǒng)計,我國心衰的患病率為 1.18%,25～64 歲、65～79歲和 80 歲以上個體的患病率分別為 0.57%、3.86%和7.55%[2],老年人的心衰患病率遠高于一般成年人。同時,心衰老年人的再住院率也較一般成年人更高,住院和門診費用都隨著心衰病人年齡的增長而增加[2],因此,關(guān)注老年CHF病人的治療顯得尤為重要。

沙庫巴曲纈沙坦是一種聯(lián)合ACEI-腦啡肽酶抑制劑的復方制劑。當心衰發(fā)生時,左心室室壁的張力會隨著心臟壓力或容量負荷的增加而增加,從而對心肌細胞產(chǎn)生壓力,進一步通過神經(jīng)體液和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)導致利鈉肽分泌增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS) 激活。心衰的發(fā)展與RASS系統(tǒng)過度激活相關(guān),RAAS激活后能夠增加炎癥反應,導致心肌細胞凋亡,最終導致心臟重塑。腦啡肽酶是生物活性利鈉肽降解的關(guān)鍵酶。沙庫巴曲可以通過抑制腦啡肽酶,減少利鈉肽的降解,同時纈沙坦也可對RAAS起到抑制作用。兩者聯(lián)合可以擴張血管,增加鈉和水的排出,降低心臟前后負荷,進一步抑制心臟重構(gòu),延緩心衰進展。

本研究結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦治療老年CHF病人的療效優(yōu)于對照組。同時,試驗組治療后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距離均優(yōu)于對照組(P<0.05),說明沙庫巴曲纈沙坦治療老年CHF具有良好的效果。在藥物安全性方面,試驗組與對照組之間的不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,說明沙庫巴曲纈沙坦并未顯著增加不良反應。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善老年CHF病人的臨床療效和心功能指標,不會明顯增加不良反應的發(fā)生率,但在臨床使用時還應注意低血壓、高血鉀、胃腸道不適等不良反應。同時,本研究也具有一定的局限性,納入的所有文獻在分配隱藏、部分文獻在盲法方面未做詳細描述,且納入文獻數(shù)量較少、樣本量不大,對整個研究結(jié)果的客觀性產(chǎn)生了一定影響,因此,需要進一步開展嚴格設(shè)計的RCT,特別是大樣本多中心長期的RCT來驗證其療效與安全性,從而獲取最佳證據(jù)以更好地指導臨床實踐。