崔東曉，樂(lè)世俊，徐頂巧，付瑞嘉，劉文娟，張 賽，馬文福，唐于平*

雷公藤多苷及其主要活性成分抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究進(jìn)展

崔東曉1，樂(lè)世俊1，徐頂巧1，付瑞嘉1，劉文娟1，張 賽1，馬文福2，唐于平1*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點(diǎn)研究室，陜西 西安 712046 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 102488

雷公藤多苷是從雷公藤根部提取出的總苷，其現(xiàn)代制劑雷公藤多苷片在臨床上對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）有確切療效，雷公藤甲素和雷公藤紅素是雷公藤多苷的主要活性成分?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷治療RA的機(jī)制包括抑制血管生成、維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）和輔助性T細(xì)胞17（T helper type 17，Th17）之間的平衡、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)和促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡等。而其主要活性成分雷公藤甲素和雷公藤紅素除了調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡外，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、抑制多條炎癥相關(guān)信號(hào)通路活化等多種途徑發(fā)揮抑制RA的作用。首先回顧RA的發(fā)病機(jī)制，并重點(diǎn)對(duì)雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)和闡述，以期為有關(guān)雷公藤多苷抗RA的研究提供參考。

雷公藤多苷；雷公藤甲素；雷公藤紅素；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；抗炎；作用機(jī)制

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性的炎癥性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)炎癥、增生腫脹、自身抗體產(chǎn)生、軟骨和骨破壞為特征[1-2]。早期臨床特征是關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，病程晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬和畸形，并伴有骨骼肌的萎縮，嚴(yán)重者可致殘疾。我國(guó)目前約有500萬(wàn)RA患者，生命質(zhì)量嚴(yán)重降低，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。中醫(yī)認(rèn)為，RA屬于“痹證”，最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“痹癥”的記載，《素問(wèn)·痹論》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”。在張仲景的《金匱要略》中記載的“歷節(jié)病”與RA的病理病機(jī)和臨床癥狀相一致，認(rèn)為“歷節(jié)病”的腫痛表現(xiàn)是由于氣血不足、風(fēng)邪入侵、榮氣不通所致。

雷公藤來(lái)源于衛(wèi)矛科植物雷公藤Hook. f. 干燥根的木質(zhì)部，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲(chóng)、解毒的功效。雷公藤用于治療“風(fēng)濕痹證”已有數(shù)百年的歷史，雷公藤多苷是從雷公藤根部提取出的總苷，含多種二萜內(nèi)酯（如雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯甲等）、生物堿（如雷公藤吉堿、雷公藤春堿、雷公藤次堿等）、三萜類（如雷公藤紅素等）及苷類成分，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[3-4]，臨床上主要用于RA、腎病綜合征、自身免疫性肝炎等疾病的治療。本文將著重對(duì)雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 RA的發(fā)病機(jī)制

RA的發(fā)病涉及了多種免疫細(xì)胞、免疫因子和多種信號(hào)通路的復(fù)雜調(diào)控[5-6]，滑膜部位的免疫細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS）介導(dǎo)的免疫和炎癥反應(yīng)是RA的主要發(fā)病機(jī)制，見(jiàn)圖1。固有免疫過(guò)程在RA發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，多種固有免疫細(xì)胞包括單核-巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）和肥大細(xì)胞等，都在RA患者的滑膜部位被發(fā)現(xiàn)，并參與了關(guān)節(jié)炎癥和骨侵蝕[5]。由單核細(xì)胞分化來(lái)的M1型巨噬細(xì)胞是局部炎癥的重要參與者，在RA的發(fā)病過(guò)程中，血液中的單核細(xì)胞被招募到關(guān)節(jié)滑膜，并且分化為促炎性的M1型巨噬細(xì)胞，釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等多種細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致局部炎癥和組織損傷的進(jìn)展和放大[7-8]。除此之外，適應(yīng)性免疫也在RA的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，T細(xì)胞和B細(xì)胞都在不同程度上參與了RA的發(fā)病過(guò)程[9-11]。T細(xì)胞是RA的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子TNF-α的主要生產(chǎn)者。B細(xì)胞聚集在炎性RA滑膜中分泌類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）和抗瓜氨酸蛋白抗體（anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA）等自身抗體，參與RA的炎癥過(guò)程。此外，F(xiàn)LS在RA的疾病進(jìn)程中也被激活，分泌IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）等炎癥介質(zhì)，參與滑膜炎癥[12]。炎癥的長(zhǎng)期累積引起滑膜細(xì)胞增生、滑膜增厚、血管翳形成，導(dǎo)致軟骨和骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。因此，RA是以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要病理特征的自身免疫疾病，采取各種策略實(shí)現(xiàn)減輕炎癥、緩解腫痛的目的，是RA的主要治療策略。

圖1 免疫和炎癥反應(yīng)參與的RA病理機(jī)制

2 雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的作用

RA在中醫(yī)臨床上屬于“痹證”范疇，是由于風(fēng)、寒、濕三氣入侵，留滯于內(nèi)所致的氣血痹阻和經(jīng)絡(luò)不暢[13]。雷公藤多苷具有抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，雷公藤多苷片是臨床上治療RA等“痹證”的中藥制劑，且療效確切[14]。雷公藤多苷的臨床癥狀富集分析表明，其治療RA的效應(yīng)基因與“痹證”相關(guān)癥狀和醫(yī)學(xué)臨床表型緊密相關(guān)[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可以降低患者的關(guān)節(jié)壓痛程度和關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)，同時(shí)減輕患者的炎癥反應(yīng)，改善免疫功能[16]。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雷公藤多苷可以降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）大鼠中的IL-1β、TNF-α等炎癥因子水平，改善CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥，減輕關(guān)節(jié)病理?yè)p害[17-18]。雷公藤多苷的主要成分包括雷公藤甲素（triptolide）、雷公藤紅素（celastrol）、雷公藤內(nèi)酯酮、雷公藤內(nèi)酯甲、雷酚內(nèi)酯等[19]。研究最為廣泛的是雷公藤甲素和雷公藤紅素，被認(rèn)為是雷公藤多苷治療RA的主要活性成分，前者是一種二萜類內(nèi)酯化合物，而后者是五環(huán)三萜類化合物，均具有強(qiáng)大抑制RA的作用[19-20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雷公藤甲素可以改善CIA大鼠的足腫脹，降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)，并減少IL-17、TNF-α、γ-干擾素等炎癥相關(guān)因子表達(dá)[21-22]。雷公藤甲素和雷公藤紅素都可以抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少TNF-α和IL-6的分泌，從而發(fā)揮抑制RA的作用[23]。也有研究顯示雷公藤紅素可通過(guò)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞（osteoclast precursors cells，OCPs）凋亡，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減少RA小鼠的骨侵蝕和骨破壞[24]。

3 雷公藤多苷抑制RA的作用機(jī)制

文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可通過(guò)抑制血管生成、維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）和輔助性T細(xì)胞17（T helper type 17，Th17）之間的平衡、抑制MMP表達(dá)和促進(jìn)FLS凋亡等機(jī)制發(fā)揮治療RA的作用，見(jiàn)圖2。

3.1 抑制血管生成

在RA的疾病進(jìn)展過(guò)程中，增生的滑膜需要更多的血液供應(yīng)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）是新生滑膜血管形成的關(guān)鍵因素，VEGF能增強(qiáng)血管的通透性并促進(jìn)血管增生，加重疾病進(jìn)展。在此過(guò)程中，一些趨化因子如C-X-C基序趨化因子配體13（C-X-C motif chemokine ligand 13，CXCL13）等通過(guò)與C-X-C基序趨化因子受體5（C-X-C motif chemokine receptor 5，CXCR5）的結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的表達(dá)和血管生成[25]。此外，脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP4）是一種調(diào)節(jié)炎癥和血管生成的新型脂肪因子，M1極化巨噬細(xì)胞分泌的FABP4也能促進(jìn)滑膜炎癥和血管生成，從而加劇RA的進(jìn)展[26]。因此，通過(guò)靶向抑制新生滑膜血管生成，是治療RA的重要策略[27]。

圖2 雷公藤多苷抑制RA的作用機(jī)制

許多中藥復(fù)方或單體成分已被報(bào)道具有抗血管生成的作用。如烏頭湯可通過(guò)作用于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）相關(guān)信號(hào)通路抑制RA成纖維細(xì)胞MH7A中VEGF等促血管生成因子的表達(dá)，從而抑制血管生成，改善CIA大鼠的滑膜增生癥狀[28]。白藜蘆醇可以減少活性氧積累，抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖，刺激滑膜組織細(xì)胞凋亡，同時(shí)減緩缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）介導(dǎo)的血管生成[29]。研究表明雷公藤多苷與環(huán)磷酰胺合用可以降低RA患者血清中VEGF及VEGF受體的表達(dá)，提高治療效果[30]；也有研究表明雷公藤多苷可以減少VEGF誘導(dǎo)的管腔形成，抑制滑膜組織的血管生成[31]。因此，抑制新生滑膜血管生成，是雷公藤多苷發(fā)揮治療RA作用的重要機(jī)制。

3.2 調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡

具有促炎作用的Th17細(xì)胞和具有免疫調(diào)節(jié)作用的Treg細(xì)胞之間的失衡，是RA的一個(gè)重要特征。CD4+T細(xì)胞亞群Th17通過(guò)產(chǎn)生炎癥因子介導(dǎo)了RA的炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-1β、IL-6等促進(jìn)了Th17的分化，抑制了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg的分化，導(dǎo)致T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)失衡和炎癥的發(fā)生[32]。Zhang等[33]利用結(jié)腸炎大鼠模型探究了雷公藤多苷抗炎的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷減少了外周血、淋巴結(jié)和脾臟中的IL-17A+CD4+Th17細(xì)胞，但是卻增加了叉頭框蛋白P3陽(yáng)性（forkhead box protein P3，F(xiàn)oxp3+）及CD25+Treg細(xì)胞水平，證明雷公藤多苷的抗炎作用與調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡有關(guān)。馬衍慧等[34]選取60例RA患者來(lái)探究雷公藤多苷對(duì)外周血中Th17和Treg細(xì)胞構(gòu)成比的影響，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷能夠通過(guò)下調(diào)miR-146a表達(dá)水平從而減少Th17細(xì)胞構(gòu)成比，增加Treg細(xì)胞構(gòu)成比，進(jìn)而緩解RA患者的病情。因此，雷公藤多苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡，發(fā)揮治療RA的作用。

3.3 抑制MMP表達(dá)和促進(jìn)FLS凋亡

除了抑制血管生成以及調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡外，雷公藤多苷還可以通過(guò)減少M(fèi)MP表達(dá)和促進(jìn)FLS凋亡等途徑抑制滑膜炎癥和滑膜增生。MMP是主要由FLS分泌的炎癥介質(zhì)，可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與了滑膜炎癥，Cai等[35]發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可以降低IL-1β誘導(dǎo)的大鼠滑膜細(xì)胞中MMP1和MMP9的表達(dá)，從而減輕炎癥，因此，抑制MMP的表達(dá)也是雷公藤多苷治療RA的機(jī)制之一。此外，滑膜細(xì)胞的異常增生是RA的特征性病理改變之一，研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可以通過(guò)調(diào)控TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6），抑制絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路的活化抑制FLS增殖，并且通過(guò)激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，Caspase-3）促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡[36]。由此可知，雷公藤多苷可以通過(guò)促進(jìn)FLS凋亡發(fā)揮治療RA的作用。

4 雷公藤多苷主要活性成分抑制RA的作用機(jī)制

研究表明，雷公藤多苷主要活性成分可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，調(diào)控核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）、Janus激酶（janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）、Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）/核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、環(huán)二核苷酸合成酶-干擾素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes，cGAS-STING）信號(hào)通路活化和調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡等多種途徑發(fā)揮抑制RA的作用（圖3）。

圖3 雷公藤多苷主要活性成分抑制RA的作用機(jī)制

4.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬

自噬在包括RA在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，已被證明參與了RA的血管翳生成、滑膜炎癥和骨破壞，抑制巨噬細(xì)胞和FLS的自噬可以減輕RA的關(guān)節(jié)癥狀。雷公藤多苷主要活性成分對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)已有廣泛的報(bào)道。Xie等[37]使用關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞MH7A研究了雷公藤甲素對(duì)RA的作用，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以通過(guò)激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱Akt）信號(hào)通路抑制MH7A細(xì)胞的自噬，進(jìn)而抑制滑膜細(xì)胞遷移和侵襲，維持氧化還原平衡，減輕關(guān)節(jié)炎癥。而雷公藤紅素可能對(duì)細(xì)胞自噬具有促進(jìn)作用，Hu等[38]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以靶向和結(jié)合核受體Nur77，并促進(jìn)Nur77從細(xì)胞核到損傷線粒體的轉(zhuǎn)位，最終導(dǎo)致?lián)p傷線粒體被溶酶體上的自噬相關(guān)分子識(shí)別并通過(guò)自噬途徑進(jìn)行清除，從而抑制炎癥反應(yīng)。因此，雷公藤多苷及其主要活性成分可以通過(guò)調(diào)控自噬來(lái)抑制RA炎癥，但是雷公藤甲素和雷公藤紅素對(duì)細(xì)胞自噬有著不同的調(diào)節(jié)作用。

4.2 抑制NLRP3炎性小體活化

NLRP3是介導(dǎo)炎癥過(guò)程的一類重要受體，NLRP3的激活會(huì)促進(jìn)IL-1β和IL-18的成熟和分泌，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)[39]。研究表明，雷公藤甲素和雷公藤紅素都可通過(guò)抑制NLRP3炎性小體的活化發(fā)揮抗炎活性。吳薇等[40]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以在體外改善高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的作用，這種作用是通過(guò)下調(diào)高糖誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活，進(jìn)而減少下游效應(yīng)分子Caspase-1、IL-1β、IL-18等蛋白的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。與雷公藤甲素類似，雷公藤紅素也可以調(diào)控NLRP3炎癥小體的激活產(chǎn)生抗炎作用[41-42]。Jing等[43]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路抑制NLRP3炎癥小體的激活，從而降低弗氏佐劑誘導(dǎo)的大鼠血清和人單核THP-1細(xì)胞中IL-1β和IL-18的分泌，減輕RA的炎癥反應(yīng)。

4.3 調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路

JAK/STAT通路是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、炎癥反應(yīng)和凋亡過(guò)程的一個(gè)重要信號(hào)通路，JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 4種亞型，在結(jié)合相應(yīng)的配體活化后，通過(guò)激活下游的STAT發(fā)揮作用。研究顯示JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了RA的發(fā)病過(guò)程，針對(duì)JAK激酶的靶向小分子抑制劑目前已被批準(zhǔn)用于RA的臨床治療，而雷公藤多苷及其主要活性成分也可以通過(guò)調(diào)控JAK/STAT通路來(lái)緩解炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可以通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路改善RA患者FLS的炎癥及細(xì)胞遷移，抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)和FLS增殖[44-45]。此外，研究表明雷公藤甲素可通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路的激活減輕炎癥從而治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡[46]。因此，對(duì)JAK/STAT通路的調(diào)控是雷公藤多苷的一個(gè)重要的抗炎活性機(jī)制，但雷公藤多苷的主要活性成分是否直接靶向JAK/STAT通路仍有待更深入的研究。

4.4 調(diào)控TLR信號(hào)通路

TLR是機(jī)體識(shí)別病原微生物的主要模式識(shí)別受體之一。TLR在識(shí)別病原分子后，通過(guò)招募接頭蛋白接頭蛋白髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein，MyD88）和Toll受體相關(guān)的干擾素激活蛋白（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）等，進(jìn)一步激活NF-κB和MAPK，從而誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的釋放，產(chǎn)生機(jī)體抵御外來(lái)微生物入侵的免疫反應(yīng)[47]。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可降低IL-1β誘導(dǎo)的IL-6、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮等炎癥因子的上調(diào)，并通過(guò)抑制TLR2/NF-κB信號(hào)通路的激活，減輕軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減少軟骨細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的降解，有效緩解骨關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥和骨流失，改善骨關(guān)節(jié)炎[48]。雷公藤甲素可降低RA模型大鼠滑膜組織中TLR4、NF-κB和p-NF-κB蛋白及mRNA的表達(dá)量，抑制滑膜TLR4/NF-κB信號(hào)通路的激活，從而降低炎性因子TNF-α、IL-4、IL-6的產(chǎn)生，改善RA模型大鼠的關(guān)節(jié)炎性癥狀[49]。因此，雷公藤多苷及其主要活性成分可通過(guò)調(diào)節(jié)TLR信號(hào)通路的激活發(fā)揮抑制RA的作用。

4.5 調(diào)控cGAS-STING信號(hào)通路

cGAS-STING通路是固有免疫中一條重要的信號(hào)調(diào)節(jié)通路，cGAS蛋白是新鑒定的一種模式識(shí)別受體，可以結(jié)合病原微生物的雙鏈DNA，并產(chǎn)生第2信使cGAMP，后者可通過(guò)結(jié)合STING，進(jìn)而誘導(dǎo)TANK結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和NF-κB的激活，產(chǎn)生I型干擾素和其他炎癥因子[50]。cGAS-STING信號(hào)通路的異常激活可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生異常的炎癥反應(yīng)和疾病，多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展已被證明與cGAS-STING的異常激活有關(guān)[51]。最近的研究表明，RA患者的滑膜細(xì)胞和滑膜組織中存在dsDNA的積累和cGAS-STING信號(hào)通路的激活，介導(dǎo)了RA患者的滑膜炎癥，參與了RA的病理進(jìn)程[52-54]。而雷公藤甲素可以降低FLS和巨噬細(xì)胞中cGAS和STING蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制下游I型干擾素和炎性因子的分泌，發(fā)揮抑制RA的作用[55-56]。Trex1是一種主要的胞質(zhì)核酸外切酶，可通過(guò)降解細(xì)胞質(zhì)中多余的DNA來(lái)阻止內(nèi)在自身免疫應(yīng)答的啟動(dòng)。基因敲除小鼠由于不能有效降解胞質(zhì)中的DNA，會(huì)激活cGAS-STING等免疫信號(hào)通路，出現(xiàn)自身免疫病表型。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可以抑制STING下游TBK1-干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的活化，并抑制下游Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[57]，提示雷公藤多苷及其主要活性成分的抗炎作用與cGAS-STING信號(hào)通路相關(guān)。

4.6 調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞平衡

與雷公藤多苷的作用機(jī)制類似，研究表明，雷公藤甲素也可以通過(guò)調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡，改善RA的癥狀。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雷公藤甲素可以改善膠原誘導(dǎo)的RA模型小鼠脾臟中Treg/Th17細(xì)胞的失衡情況。在CIA大鼠的實(shí)驗(yàn)中，雷公藤甲素可以下調(diào)RA模型大鼠Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-17和特異性轉(zhuǎn)錄因子視黃酸相關(guān)孤兒受體γt（retinoic acid-related orphan receptor γt，RORγt）mRNA和蛋白的表達(dá)，上調(diào)Treg細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-10和特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的蛋白表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)Th17和Treg細(xì)胞的平衡[58]。因此，對(duì)Treg和Th17細(xì)胞平衡的調(diào)節(jié)，是雷公藤多苷的主要活性成分治療RA的重要機(jī)制。

4.7 調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平

雷公藤多苷的主要活性成分雷公藤甲素可以干擾p53、NF-κB、熱休克因子1（heat shock factor 1，HSF-1）等多種轉(zhuǎn)錄因子的活性，有研究已經(jīng)鑒定得到轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH的XPB亞基是雷公藤甲素發(fā)揮作用的靶點(diǎn)之一。雷公藤甲素通過(guò)抑制XPB的ATP酶活性導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄受到抑制，這在部分程度上解釋了雷公藤甲素的抗炎和抗腫瘤等活性的機(jī)制[59-61]。同時(shí)由于轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH是RNA聚合酶II發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性的重要元件，而RNA聚合酶II介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄參與了細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)等多種重要的生命過(guò)程，所以雷公藤甲素對(duì)RNA聚合酶II活性的抑制，可能也是其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性的機(jī)制。但是目前對(duì)雷公藤多苷的其他主要成分是否直接靶向轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控轉(zhuǎn)錄仍不清楚。另一方面，雷公藤甲素對(duì)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控并不能完全解釋雷公藤多苷對(duì)炎癥信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制。因此，雷公藤多苷及其主要活性成分抑制RA的具體機(jī)制和作用靶標(biāo)仍有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)

RA是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的自身免疫病，目前臨床的治療藥物包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素類藥物以及改善病情的抗風(fēng)濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs），DMARDs類藥物包括傳統(tǒng)合成的藥物甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、柳氮磺吡啶，以及一些新興的生物制劑和靶向藥物等[62-64]。得益于對(duì)RA發(fā)病機(jī)制的深入研究，新的治療方法逐漸被應(yīng)用于臨床，如靶向IL-6的生物療法和針對(duì)JAK激酶的小分子抑制劑等，均表現(xiàn)出令人欣喜的治療效果[65-66]。除此之外，植物藥如雷公藤多苷、青藤堿、白芍總苷等也對(duì)RA的關(guān)節(jié)炎性癥狀具有明顯的治療效果[67-69]，其中雷公藤多苷由于其獨(dú)特的抗炎和調(diào)節(jié)免疫的活性，已被批準(zhǔn)用于治療包括RA在內(nèi)的多種免疫和炎癥性疾病，中成藥雷公藤多苷片是目前臨床上廣泛應(yīng)用的一類治療RA和腎病綜合征等疾病的藥物。

盡管療效確切，目前對(duì)于雷公藤多苷治療RA的作用機(jī)制研究仍不充分，仍需進(jìn)一步深入研究其作用機(jī)制。首先，雷公藤多苷的主要活性成分已被證明可以影響TLR、JAK/STAT、NLRP3炎性小體、cGAS-STING等信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥信號(hào)活化（圖4），但是其通過(guò)減輕炎癥來(lái)治療RA的關(guān)鍵作用靶標(biāo)尚不清楚。其次，目前分子層面對(duì)于雷公藤多苷治療RA機(jī)制的研究多關(guān)注于其主要活性成分雷公藤甲素和雷公藤紅素，但是單體的作用是否能反映整體中藥的作用特點(diǎn)仍有待商榷。此外，雷公藤多苷的各個(gè)主要成分之間是如何相互協(xié)調(diào)共同發(fā)揮抗RA的活性仍缺乏相關(guān)的研究。針對(duì)雷公藤多苷及其主要活性成分治療RA的作用機(jī)制的深入研究，將為雷公藤多苷的臨床應(yīng)用提供更加堅(jiān)實(shí)的理論指導(dǎo)。值得注意的是，雷公藤多苷在臨床使用時(shí)，療效和毒性并存，活性靶標(biāo)往往也可能是其產(chǎn)生毒副作用的主要作用環(huán)節(jié)。因此，闡明雷公藤多苷的活性作用靶標(biāo)，也將為理解雷公藤多苷的毒副作用機(jī)制提供參考，而且為臨床上通過(guò)使用不同作用機(jī)制的藥物配伍來(lái)增效減毒提供理論依據(jù)。

圖4 雷公藤多苷主要活性成分調(diào)控炎癥相關(guān)信號(hào)通路

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanisms ofglycosides and its active ingredients against rheumatoid arthritis

CUI Dong-xiao1, YUE Shi-jun1, XU Ding-qiao1, FU Rui-jia1, LIU Wen-juan1, ZHANG Sai1, MA Wen-fu2, TANG Yu-ping1

1. Key Laboratory of TCM Compatibility of Shaanxi Administration of Traditional Chinese Medicine, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xi’an 712046, China 2. School of Life Sciences, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China

glycosides (TG) are total glycosides extracted from the roots of Leigongteng (). Tripterygium Glycosides Tablet (雷公藤多苷片) is a Chinese patent medicine with definite effect in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Triptolide and celastrol are the main active ingredients in TG. Modern studies have found that the mechanisms of TG against RA include inhibition of angiogenesis, regulation of balance between regulatory T (Treg) and T helper type 17 (Th17) cells, inhibition of matrix metalloproteinase expression and promotion of apoptosis of fibroblast-like synoviocytes. Moreover, as the main active ingredients of TG, triptolide and celastrol can inhibit RA by regulating autophagy, inhibiting the activation of inflammatory signaling pathways. This article firstly reviewed the pathogenesis of RA, and then focused on summarizing and elaborating the mechanisms of TG and its active ingredients against RA, with view to providing reference for the research on TG against RA.

glycosides; triptolide; celastrol; rheumatoid arthritis; anti-inflammatory; mechanism of action

R285

A

0253 - 2670(2023)20 - 6913 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.034

2023-04-20

陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2019-YL10）；陜西省教育廳一般專項(xiàng)科研計(jì)劃項(xiàng)目（22JK0350）

崔東曉，講師，從事中藥抗炎和免疫藥理研究。E-mail: 2051143@sntcm.edu.cn

通信作者：唐于平，教授，從事中藥藥效物質(zhì)及配伍關(guān)系研究。E-mail: yupingtang@sntcm.edu.cn

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