賈欽堯，宋珊，楊麗霞，王濤

1川北醫(yī)學院藥學院，四川 南充 637000；2川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科，四川 南充 637000；3川北醫(yī)學院第二臨床學院/南充市中心醫(yī)院呼吸與危重癥科，四川 南充 637000；4中國科學院大學深圳醫(yī)院(光明)呼吸與危重癥醫(yī)學科，廣東 深圳，518106

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為臨床常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀及氣流受限為表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化且需改變常規(guī)用藥的COPD[2-3]。肺血栓栓塞癥(pulmonary thrombo embolism，PTE)系指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓致肺動脈或其分支阻塞所引起的疾病。AECOPD 患者因長期缺氧而致血紅蛋白水平和血液黏度升高，同時因其日?；顒恿肯陆怠㈧o脈淤滯而易出現(xiàn)血栓形成，血栓脫落后可沿靜脈血管流動而導致PTE 的發(fā)生[4]。AECOPD 患者并發(fā)PTE 的臨床表現(xiàn)特異性不強，易發(fā)生漏診[5]。CT 肺動脈造影是PTE診斷的“金標準”，但因其檢測費用高、設備價格高昂而難以在基層醫(yī)院普及，且該方法對段以下血栓栓塞、微栓塞、原位血栓形成的診斷率較低。因此，分析AECOPD 患者并發(fā)PTE 的危險因素對于其早期診斷具有重要意義[6-7]。本研究在多因素分析的基礎上構(gòu)建預測模型，旨在為AECOPD患者并發(fā)PTE的早期診斷提供可行的技術(shù)方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月－2021年12月在川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的426 例AECOPD 患者進行回顧性分析。納入標準：(1)符合AECOPD 的診斷[8]；(2)在該院行CT 肺動脈造影檢查；(3)相關(guān)的臨床資料完整。排除標準：(1)在AECOPD確診前已患有PTE；(2)合并支氣管哮喘、間質(zhì)性肺疾病等其他肺部疾?。?3)合并其他血栓相關(guān)性疾??；(4)入組前接受過抗凝治療。將426例患者以6∶4的比例分為模型組256例，驗證組170例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組AECOPD患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the AECOPD patients in model group and validation group

1.2 方法

1.2.1 收集可能影響AECOPD 患者并發(fā)PTE 的因素 (1)患者一般情況：性別、年齡、病程、巴氏指數(shù)評分、并發(fā)癥(糖尿病、高血壓病、肺動脈高壓、右心功能不全、惡性腫瘤、腦血管意外)、吸煙指數(shù)、下肢腫脹、臥床時間、近1 個月骨折史。(2)入院時檢測指標：動脈血氣分析指標[動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、吸氧濃度、動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)]、凝血/纖溶指標[凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時間(active partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體]、CD4+/CD8+T 細胞比值、C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、GOLD分級、下肢深靜脈血栓。

其中，巴氏指數(shù)評分表為臨床常用的日常生活能力評估指標，該評分表包含10 個項目，總分100分，得分越低提示日常生活能力障礙越明顯[9]。吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。臥床時間≥3 d 指連續(xù)3 d 以上臥床時間≥12 h[10]。肺動脈高壓指靜息狀態(tài)下右心導管測量平均壓≥25 mmHg。右心功能采用二維超聲進行檢查，符合以下項目中的1 項即可判斷為右心功能不全：(1)三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion， TAPSE)＜16 mm；(2)組織多普勒三尖瓣環(huán)的收縮期峰值速度(S')＜10 cm/s；(3)右心室面積變化分數(shù)(right ventricular fractional area change，RVFAC)＜35%。

1.2.2 PTE 的診斷 參照《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》[11]對AECOPD 患者并發(fā)PTE 的情況進行診斷。

1.2.3 AECOPD 患者并發(fā)PTE 的危險因素分析及列線圖預測模型的構(gòu)建與驗證 根據(jù)有無并發(fā)PTE 將模型組患者分為PTE 亞組與非PTE 亞組，比較兩亞組患者的各項指標，并以多因素logistic 回歸分析篩選AECOPD 患者并發(fā)PTE 的獨立危險因素，以此構(gòu)建列線圖預測模型。以Bootstrap 法對構(gòu)建的列線圖預測模型進行內(nèi)部驗證，再采用驗證組AECOPD 患者的資料進行外部驗證，并繪制校正曲線對該列線圖模型進行評價。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料均符合正態(tài)分布，以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用多因素logistic 回歸評估AECOPD 患者并發(fā)PTE 的危險因素。采用R4.1.3 軟件構(gòu)建列線圖模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 AECOPD 患者并發(fā)PTE 的單因素分析 模型組256 例AECOPD 患者中共有39 例(15.2%)并發(fā)PTE。兩亞組AECOPD 患者巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、肺動脈高壓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP 及GOLD 分級等指標差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表2)。

表2 PTE亞組與非PTE亞組AECOPD患者臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical data between the AECOPD patients in PTE subgroup and non-PTE subgroup

2.2 AECOPD 患者并發(fā)PTE 的多因素logistic 回歸分析 將單因素分析中兩亞組差異明顯的指標作為協(xié)變量，以有無并發(fā)PTE 作為因變量行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP為AECOPD患者并發(fā)PTE的獨立危險因素(P＜0.05，表3)。

表3 AECOPD 患者并發(fā)PTE 危險因素的logistic 回歸分析結(jié)果Tab.3 Logistic regression analysis of the risk factors for AECOPD patients complicated by PTE

2.3 AECOPD患者并發(fā)PTE風險預測模型的建立根據(jù)表3 中各因素β 值構(gòu)建AECOPD 患者并發(fā)PTE的預測模型：Prob=1/(1+e-Y)，Y=-2.746+1.606 臥床時間+2.781 下肢深靜脈血栓+1.257 右心功能不全-0.033 PaO?+0.473 FIB+0.063CRP；根據(jù)該公式采用R4.1.3軟件的rms包構(gòu)建列線圖預測模型(圖1)。

圖1 AECOPD患者并發(fā)PTE風險預測模型的建立Fig.1 The risk prediction model on AECOPD patients complicated by PTE

2.4 驗證組AECOPD 患者資料分布情況 驗證組170 例AECOPD 患者共出現(xiàn)23 例PTE(13.5%)。驗證組的臨床資料分布情況見表4。

表4 驗證組AECOPD患者的臨床資料Tab.4 Clinical data of AECOPD patients in validation group

2.5 AECOPD患者并發(fā)PTE風險預測模型的驗證(1)內(nèi)部驗證：所構(gòu)建AECOPD并發(fā)PTE風險預測模型的ROC 曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.863，95%CI 為0.798～0.927，敏感度為82.94%，特異度為74.36%。采用Bootstrap 法對模型進行內(nèi)部驗證，以原始數(shù)據(jù)重復抽樣1000次，結(jié)果顯示平均絕對誤差為0.02，預測模型與理想模型基本擬合(圖2)；(2)外部驗證：采用驗證組AECOPD 患者數(shù)據(jù)對列線圖預測模型進行外部驗證，結(jié)果顯示其AUC為0.892，95%CI為0.803～0.942，與內(nèi)部驗證結(jié)果相近(圖3)。

圖2 預測AECOPD患者并發(fā)PTE風險的列線圖預測模型校準曲線Fig.2 Calibration curve of the nomogram model for predicting AECOPD patients complicated by PTE

圖3 AECOPD患者并發(fā)PTE風險預測的ROC曲線Fig.3 ROC curve of risk prediction on AECOPD patients complicated by PTE

3 討 論

COPD 是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。近年來隨著空氣污染的加重等，COPD 發(fā)病率持續(xù)升高。世界衛(wèi)生組織預測，到2030 年COPD 將成為僅次于缺血性心臟病和腦血管疾病的第三大死因[12-13]。AECOPD 患者因長期缺氧、靜脈血液淤滯、內(nèi)皮損傷等原因?qū)е聶C體長期處于高凝狀態(tài)，易出現(xiàn)PTE等并發(fā)癥而致死亡風險增高[14]。AECOPD 并發(fā)PTE者缺乏典型表現(xiàn)，誤診、漏診時有發(fā)生。因此，明確AECOPD 并發(fā)PTE 的危險因素，構(gòu)建相關(guān)的預測模型，有助于提高早診率，降低死亡風險。

本研究模型組256 例AECOPD 患者中共有39 例(15.2%)并發(fā)PTE。研究報道AECOPD 患者PTE 的發(fā)生率為12.3%～29.1%，可能與不同研究中AECOPD患者的病情嚴重程度、種族等存在差異有關(guān)[15-16]。本研究多因素分析結(jié)果顯示，巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP 為AECOPD 患者并發(fā)PTE 的獨立危險因素。巴氏指數(shù)評分分值越高表明患者日常生活能力越強，本研究中PTE 亞組患者巴氏指數(shù)評分分值較低，提示其日常生活能力較弱，臥床時間也相應延長，導致運動量下降而使血液更易處于高凝或淤滯狀態(tài)[17]。下肢深靜脈血栓為PTE 的主要血栓來源，尤其是腘靜脈上端至髂靜脈段是AECOPD 患者靜脈血栓的好發(fā)部位，該部位血栓脫落后可沿靜脈血管上行至心臟，引起PTE。

本研究中PTE 亞組與非PTE 亞組AECOPD 患者肺動脈高壓的發(fā)生率差異不明顯，但PTE 亞組右心功能不全發(fā)生率較高。AECOPD 患者因長期缺氧，易引起肺血管收縮并誘發(fā)肺動脈高壓，而發(fā)生PTE時肺動脈及其分支被血栓阻塞，也可致肺動脈壓迅速增高及心臟負荷過大而繼發(fā)右心功能不全。因此，AECOPD 疾病本就可引起肺動脈高壓，難以通過肺動脈高壓推斷患者有無并發(fā)PTE，而右心功能不全則多由肺動脈及其分支被血栓栓塞所致[18]。

通常PaO2的正常值為80～100 mmHg，當PaO2＜80 mmHg 時，提示機體處于缺氧狀態(tài)[19]。AECOPD患者因長期的呼吸道癥狀及氣流受限，易引起組織缺氧并導致PaO2下降。本研究中PTE亞組患者PaO2水平較低，可能與嚴重缺氧引起血清凝血酶-抗凝血酶復合物、凝血酶原片段1+2 水平升高而致凝血功能出現(xiàn)改變，增加了PTE 的發(fā)生風險有關(guān)[20]。本研究中PTE 亞組FIB 水平較高，意味著機體處于高凝狀態(tài)，血流速度下降，血液黏滯性升高，從而致血栓風險增高[21]。除高凝狀態(tài)外，AECOPD 患者機體長期處于炎癥反應狀態(tài)，可導致CRP 等炎性因子水平升高，刺激血管內(nèi)皮細胞而致其結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)紊亂，增加血栓的發(fā)生風險[22]。

目前臨床上尚無專門用于預測AECOPD 患者合并PTE 的預測模型，多采用Caprini 風險評估模型、修正的 Geneva 量表等靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)風險評估工具[23]，Wells 評分則為PTE 診斷的可能性評分。上述工具的指標多采用臨床癥狀，實驗室指標涉及較少，難以全面反映患者的病情，對于AECOPD合并PTE的專屬性不強；本研究在臨床表現(xiàn)的基礎上增加了實驗室指標，建立的預測模型區(qū)分度相對較好。采用列線圖模型這一可視化模型，使結(jié)果專屬性更強且解釋更方便、快捷。同時，列線圖模型更具針對性，患者也更容易理解，醫(yī)護人員可將列線圖模型計算結(jié)果向患者展示，有助于患者了解自身病情，提高其治療依從性。另外，本研究結(jié)果顯示，GOLD 分級與CD4+/CD8+T 細胞比值對AECOPD 患者發(fā)生PTE 影響不明顯。GOLD 分級為COPD 患者常用的肺功能評估工具，CD4+/CD8+T 細胞比值則為臨床常用的免疫功能指標，二者可有效反映患者的肺功能及免疫狀況，但從本研究結(jié)果來看，上述兩個指標與AECOPD 患者PTE的發(fā)生未見明顯的聯(lián)系。

綜上所述，AECOPD 患者并發(fā)PTE 主要受巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、右心功能不全、PaO2、纖維蛋白原、CRP 等因素的影響，以此構(gòu)建的列線圖模型具有較高的特異度與敏感度。但本研究為單中心研究，樣本量有限，取得的結(jié)果有待相關(guān)多中心研究的驗證；其次，本研究的影響因素選擇尚顯單一，有待于在后續(xù)研究中繼續(xù)增加風險因素，豐富列線圖模型，以進一步提高診斷效能；再者，CT肺動脈造影對段以下血栓栓塞、微栓塞的診斷率較低，若能夠增加通氣血流灌注掃描，可增強對此類患者的鑒別，但因本研究為回顧性分析，無法增加該檢查項目，后續(xù)將采取前瞻性隊列研究并增加血流灌注掃描，以進一步驗證本研究的結(jié)果。