趙建彬，趙瑋康

河南省長(zhǎng)垣市人民醫(yī)院，1 神經(jīng)內(nèi)科，2 藥學(xué)部，長(zhǎng)垣 453400

急性腦梗死是指腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死，是影響患者生命安全的血管疾?。?］。患者可表現(xiàn)為頭痛、眩暈、耳鳴、半身不遂等癥狀，并出現(xiàn)吞咽困難、說(shuō)話不清、惡心、嘔吐等多種癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)為昏迷不醒［2-3］?？寡“逅幬锸侵委熌X梗死的主要方式，可有效緩解患者腦血管梗阻，減輕患者腦梗死癥狀。目前，氯吡格雷及阿司匹林雙抗是治療急性腦梗死的主要藥物。研究表明［4］，該藥物治療方式可有效改善患者神經(jīng)功能及預(yù)后。但目前關(guān)于2 種藥物的用藥劑量仍有不同意見(jiàn)?；诖?，本研究通過(guò)給予急性腦梗死患者常規(guī)劑量或雙負(fù)荷劑量氯吡格雷及阿司匹林，探究其治療急性腦梗死患者的臨床效果，以期為臨床治療急性腦梗死提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年2 月～2022 年2 月期間該院收治的69 例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=34）和觀察組（n=35）。對(duì)照組：男性18 例，女性16 例；年齡40～80 歲，平均年齡（61.13±7.53）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）20～27kg/m2，平均BMI（24.36±2.27）kg/m2。觀察組：男性20 例，女性15 例；年齡40～80 歲，平均年齡（62.21±7.47）歲；BMI 20～27kg/m2，平均BMI（24.43±2.14）kg/m2。兩組患者性別、年齡、BMI 比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較 n（%）， ±s

性別組別年齡（歲）BMI（kg/m2）男性女性觀察組（n=35）20（57.14）15（42.86）62.21±7.4724.43±2.14對(duì)照組（n=34）18（52.94）16（47.06）61.13±7.5324.36±2.27 χ2/t 值0.120.260.46 P 值0.7260.8830.712

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》（第9 版）［5］中急性前循環(huán)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間≤24h 者。③未合并凝血功能障礙者。④近期未服用過(guò)影響凝血功能的藥物（如華法林等）者。⑤發(fā)病24h 內(nèi)非溶栓者。⑥美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分限定一定范圍（如＜7 分）內(nèi)，基本排除大血管閉塞者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并消化道出血者。②對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。③合并嚴(yán)重呼吸循環(huán)功能障礙者。④合并腦出血病史者。⑤合并血小板減少癥者。

1.2 研究方法

對(duì)照組給予常規(guī)劑量硫酸氯吡格雷片［Sanofi Winthrop Industrie，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171237，規(guī)格：75mg（按C16H16ClNO2S 計(jì)）］聯(lián)合阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160684，規(guī)格100mg）治療。硫酸氯吡格雷片給藥劑量為75mg/d，qd；阿司匹林腸溶片給藥劑量為100mg/d，qd。觀察組給予雙負(fù)荷劑量硫酸氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林腸溶片治療，第 1 天給予硫酸氯吡格雷片300mg/d+阿司匹林腸溶片300mg/d，qd；從第 2 天開(kāi)始給予氯吡格雷75mg/d+阿司匹林腸溶片100mg/d，qd。兩組患者總療程均為45 天。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床資料：觀察并記錄兩組患者的性別、年齡、BMI、血小板計(jì)數(shù)、總膽固醇水平、發(fā)病到入院時(shí)間、梗死灶直徑等臨床資料。②血清S100A8/A9 水平。分別于治療前、治療1 個(gè)月及治療3 個(gè)月后抽取患者肘前正中靜脈血5ml，采用PITTMAN LOCOG 離心機(jī)（德國(guó)蛇牌貝朗有限公司，r=8cm），以3000r/min 于22～25℃離心10min，取血清保存送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清S100 鈣結(jié)合蛋白A8/A9（S100 calcium binding protein A8/A9，S100A8/A9）水平，試劑盒購(gòu)自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司。③臨床療效。采用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）評(píng)分［6］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中1～2 級(jí)為無(wú)效，3～4 級(jí)為有效，5 級(jí)為治愈。總有效率（%）=（治愈+有效）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。④NIHSS 評(píng)分。根據(jù)NIHSS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［7］分別于治療前、治療1 個(gè)月及治療3 個(gè)月后評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能，總分42 分，得分越高，表示患者神經(jīng)功能越差。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)及出血等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s 表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者血小板計(jì)數(shù)、總膽固醇水平、發(fā)病到入院時(shí)間、梗死灶直徑比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表2）。

表2 兩組患者基線資料比較 n（%），±s

表2 兩組患者基線資料比較 n（%），±s

組別血小板計(jì)數(shù)（109/L）總膽固醇（mmol/L）發(fā)病到入院時(shí)間（h）梗死灶直徑（mm）觀察組（n=35）182.43±12.321.72±0.751.48±0.2612.33±2.12對(duì)照組（n=34）185.36±12.431.56±0.821.46±0.2312.53±2.31 t 值0.290.740.370.43 P 值0.7630.7280.7130.452

2.2 血清S100A8/A9 水平

治療前，兩組血清S100A8/A9 水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后，兩組血清S100A8/A9 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血清S100A8/A9 水平比較 ±s，μg/L

表3 兩組血清S100A8/A9 水平比較 ±s，μg/L

S100A8/A9：S100 鈣結(jié)合蛋白A8/A9；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組比較，b：P＜0.05。下同

組別治療前治療1 個(gè)月后治療3 個(gè)月后觀察組（n=35）19.32±1.1215.47±0.93ab10.20±1.03ab對(duì)照組（n=34）19.43±1.1417.65±0.98a14.21±0.95a組間F=14.43， P=0.000不同時(shí)間點(diǎn)F=9.65， P=0.014組間、不同時(shí)間點(diǎn)F=11.58， P=0.003

2.3 NIHSS 評(píng)分

治療前，兩組NIHSS 評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后，兩組NIHSS 評(píng)分較治療前均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組NIHSS 評(píng)分比較 ±s，分

表4 兩組NIHSS 評(píng)分比較 ±s，分

NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

NIHSS 評(píng)分治療前治療1 個(gè)月組別治療3 個(gè)月觀察組（n=35）18.56±2.43 11.52±2.54ab 6.35±2.42ab對(duì)照組（n=34）18.40±2.41 15.41±2.32a 12.35±2.52a組間F=13.12， P=0.000不同時(shí)間點(diǎn)F=7.53， P=0.012組間、不同時(shí)間點(diǎn)F=11.78， P=0.005

2.4 臨床療效

治療后，觀察組患者治療總有效率（88.57%）高于對(duì)照組（67.65%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者臨床療效比較 n（%）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者胃腸道反應(yīng)及出血等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較 n（%）

3 討論

急性腦梗死是指腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死，患者可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭暈頭痛、肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙、意識(shí)變化等。血栓形成及栓塞是急性腦梗死的主要病因，因此急性腦梗死的治療也主要以抗血小板及血栓為主［8］。近年來(lái)，各種新型抗血小板藥物的應(yīng)用也使得患者預(yù)后及生活質(zhì)量得到提升。氯吡格雷是近年來(lái)臨床應(yīng)用較多的新型腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體抑制劑，可選擇性抑制ADP 點(diǎn)位與ADP 受體結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板功能［9］。由于氯吡格雷的選擇性抑制，患者治療后出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)相較于阿司匹林顯著降低，也大大增加了患者對(duì)抗血小板藥物的耐受性［9］。然而，單純使用氯吡格雷對(duì)于急性腦梗死患者的治療效果仍不理想。多項(xiàng)研究［10-12］表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可有效發(fā)揮2 種藥物的抗血小板作用，并減少藥物的使用劑量，從而降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。但目前關(guān)于2 種藥物聯(lián)合用藥的劑量選擇并無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)［13］，使用2 種藥物的常規(guī)劑量治療急性腦梗死，并不能較好地改善部分患者的預(yù)后情況。因此，本研究通過(guò)給予急性腦梗死患者常規(guī)劑量或雙負(fù)荷劑量氯吡格雷及阿司匹林，以探究其對(duì)急性腦梗死患者臨床效果的影響。

S100A8/A9 是一種Ca2+結(jié)合蛋白復(fù)合物，研究表明其與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，S100A8/A9 過(guò)表達(dá)可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腦組織缺血再灌注損傷等［14］。研究發(fā)現(xiàn)［15］，相較于S100A8/A9過(guò)表達(dá)小鼠，敲除S100A8/A9小鼠的神經(jīng)功能得到改善，提示S100A8/A9 與腦梗后神經(jīng)功能的惡化有關(guān)。本研究中，治療1個(gè)月、3個(gè)月后，兩組血清S100A8/A9 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示雙負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可有效緩解患者神經(jīng)功能惡化。Angiolillo 等［16］也在研究中得出相似結(jié)論，這可能與雙負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可有效抑制血小板功能、降低血小板聚集有關(guān)。

GOS 評(píng)分［6］是專業(yè)的神經(jīng)外科評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腦梗死患者預(yù)后及神經(jīng)功能，有利于調(diào)整臨床治療方案。NIHSS 評(píng)分［7］可用來(lái)評(píng)判患者腦梗死后的神經(jīng)缺損程度，可通過(guò)對(duì)意識(shí)、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)、視野等方面進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以判斷患者目前的神經(jīng)功能缺損狀態(tài)。本研究中，治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后，觀察組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組患者治療總有效率（88.57%）高于對(duì)照組（67.65%，P＜0.05），提示雙負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可更有效地改善患者神經(jīng)功能及預(yù)后，這可能與雙負(fù)荷劑量下患者的血液高凝狀態(tài)進(jìn)一步改善有關(guān)。Ye 等［17］也在研究中發(fā)現(xiàn)，雙負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林有效延長(zhǎng)了患者的凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）。

此外，兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者胃腸道反應(yīng)、出血等不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示雙負(fù)荷劑量氯吡格雷及阿司匹林相較于常規(guī)劑量并未增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，雙負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可有效提高急性腦梗死患者的臨床療效，改善患者神經(jīng)功能，且安全性好。然而，本研究仍存在一定的局限性：①本研究選取樣本量較小，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和代表性。②具有時(shí)間跨度限制，研究時(shí)間短，未觀察到長(zhǎng)期的預(yù)后和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。未來(lái)研究可在多個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行并擴(kuò)大樣本量，以獲得更具代表性的研究結(jié)果。此外可以考慮進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，了解雙負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)急性腦梗死患者的長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。