劉方方，吳勇奇，吳文耀，李薈蘋

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一病區(qū)，開封 475000

肺癌是全球發(fā)病率排名第2 位的惡性腫瘤，其具有發(fā)病率高、療效差、5 年生存率低的臨床特點(diǎn)［1］。目前，我國肺癌發(fā)病率為57.3/10 萬，死亡率為45.9/10 萬，位居惡性腫瘤死亡原因的首位［2］。肺癌主要包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC占80%以上［2-3］。目前，針對腫瘤負(fù)荷大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯能力強(qiáng)以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的ⅢA 期NSCLC 患者，新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療仍是其最佳的治療方式。新輔助化療可降低腫瘤負(fù)荷以及臨床分期，提高手術(shù)切除率，但治療效果仍不理想［4-5］。因此，如何降低中晚期NSCLC 患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、提高患者臨床療效、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率已成為臨床亟待解決的熱點(diǎn)問題。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變是常見的肺腺癌驅(qū)動(dòng)突變之一，已成為其分子治療的重要靶點(diǎn)。研究顯示，亞洲NSCLC 患者的EGFR突變率約30%～50%，而EGFR酪氨酸激酶抑制劑可顯著延長EGFR突變型中晚期 NSCLC 患者的生存期［6］。吉非替尼作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑和NSCLC 的靶向治療藥物，相較于鉑類化療藥物具有高效、毒性較低的特點(diǎn)，多用于EGFR突變型中晚期非NSCLC 的二、三線治療［7-9］?；诖耍狙芯窟x取吉非替尼術(shù)前輔助化療ⅢA 期EGFR突變型NSCLC 患者，探討其對手術(shù)切除的NSCLC患者遠(yuǎn)期療效以及血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月～2017 年1 月期間于該院行手術(shù)切除治療的104 例ⅢA 期EGFR突變型NSCLC 患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組52 例。對照組：男性32 例，女性20 例，年齡34～67 歲，平均年齡（54.3±6.8）歲，體重指數(shù)19.1～24.8kg/m2，平均體重指數(shù)（22.7±2.1）kg/m2。研究組：男性34 例，女性18 例，年齡35～68 歲，平均年齡（55.9±7.2）歲，體重指數(shù)18.7～25.0kg/m2，平均體重指數(shù)（23.5±2.5）kg/m2。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。

表1 兩組一般資料比較 n=52

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)支氣管鏡活檢初次確診為NSCLC 者。②病灶局限于一側(cè)，胸腔無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。③術(shù)前綜合評估臨床分期為ⅢA 期者。④術(shù)前檢測為EGFR突變型者。⑤卡諾夫斯凱計(jì)分（Kanofsky performance score，KPS）＞ 80 分者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液、免疫系統(tǒng)疾病者。②術(shù)前經(jīng)臨床和影像學(xué)檢查確診存在廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者。③術(shù)前檢測為EGFR野生型者。④一般情況差，無法耐受手術(shù)治療者。⑤術(shù)后不能配合隨訪者。

1.2 研究方法

對照組術(shù)前給予紫杉醇+奈達(dá)鉑新輔助化療并聯(lián)合手術(shù)切除治療，紫杉醇注射液（廣東星昊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084439，規(guī)格5ml ∶30mg）135mg/m2，于第1 天靜脈滴注；注射用奈達(dá)鉑（吉林恒金藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051482， 規(guī)格100mg）80mg/m2， 于第1天～第5 天靜脈滴注，21 天為1 個(gè)周期，術(shù)前化療 2 個(gè)周期?；熃Y(jié)束1 個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、胸腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomo-graphy，CT），確定無手術(shù)禁忌癥后給予根治性手術(shù)治療。研究組在對照組基礎(chǔ)上術(shù)前加用吉非替尼片［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163465，規(guī)格0.25g］輔助化療，口服，每次250mg，qd， 28 天為1 個(gè)周期，術(shù)前給予1 個(gè)周期，其他治療同對照組。兩組患者術(shù)后2 周均給予紫杉醇+奈達(dá)鉑輔助化療+普通外照射放療+吉非替尼輔助靶向治療：給予紫杉醇+奈達(dá)鉑輔助化療2 個(gè)周期；給予普通外照射，劑量 45～50Gy，5～6 周；給予吉非替尼輔助靶向治療，每次 250mg，qd，持續(xù)24 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床資料。記錄患者一般臨床資料，如年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙情況等；記錄患者腫瘤相關(guān)資料，如病理類型、TNM/T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微血管侵犯；記錄患者手術(shù)相關(guān)信息，如手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量。

（2）血清腫瘤標(biāo)志物及血管內(nèi)皮生長因子。分別于治療前（新輔助化療前）和治療后（新輔助化療完成后2 周）采集患者清晨空腹肘靜脈血 5ml，置于抗凝管中，采用KH19A 離心機(jī)（湖南凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司，r=10cm），3500r/min、4℃離心20min，取上清液，低溫儲(chǔ)存。采用BDTeCLXP 電化學(xué)發(fā)光儀（日本日立公司）檢測兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）表達(dá)水平，試劑盒由德國羅氏公司提供。采用BK-EL10A 酶聯(lián)免疫分析儀（濟(jì)南歐萊寶生物技術(shù)有限公司）檢測兩組患者血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

（3）隨訪。所有患者術(shù)后均隨訪5 年，記錄術(shù)后5 年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間和患者死亡時(shí)間，并記錄相應(yīng)的無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以±s 表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier 生存分析兩組患者術(shù)后5 年無病生存率和總生存率。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組患者吸煙、病理類型、TNM/T 分期、TNM/N 分期、微血管侵犯、手術(shù)時(shí)間以及術(shù)中出血量比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組基線資料比較 n=52

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物及VEGF

治療前，兩組血清CEA、CA125、SF 以及VEGF 水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，對照組血清SF 水平較治療前降低（P＜0.05），研究組血清CEA、CA125、SF 以及VEGF 水平較治療前均降低（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 n=52，±s

CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；SF：血清鐵蛋白；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；與同組治療前比較，a：P＜0.05

CEA（μg/L）CA125（U/ml）SF（μg/L）VEGF（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 21.4±3.7 20.3±3.5 33.6±4.1 32.7±3.3 234.5±32.5 212.7±30.9a 145.6±32.7 141.8±30.2研究組 22.6±3.5 17.2±2.9a 32.7±3.9 28.5±3.2a 229.4±34.6 195.7±28.6a 148.5±31.6 108.6±25.3a t 值0.6752.3450.6632.1780.9872.0160.7346.789 P 值0.4890.0170.5120.0230.2780.0320.3480.000組別

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

兩組患者術(shù)后主要并發(fā)癥肺部感染、肺不張、支氣管胸膜瘺、出血、切口感染以及吻合口狹窄發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組術(shù)后主要并發(fā)癥比較 n=52，n（%）

2.4 術(shù)后5 年無病生存率

兩組患者術(shù)后5 年無病生存率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且研究組患者術(shù)后1 年、3 年及5年累積無病生存率均高于對照組（P＜0.05）（圖1）。

圖1 兩組術(shù)后5 年無病生存率比較

2.5 術(shù)后5 年總生存率

兩組患者術(shù)后5 年無病生存率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且研究組患者術(shù)后1 年、3 年及5年累積總生存率均高于對照組（P＜0.05）（圖2）。

圖2 兩組術(shù)后5 年總生存率比較

3 討論

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和分子靶向藥物的不斷開發(fā)使用，ⅢA 期NSCLC 患者的預(yù)后較10年前明顯改善，但總體生存率仍不理想。即使患者接受了新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療，但術(shù)后較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍制約著患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率的提高［9-11］。因此，對于ⅢA 期NSCLC 患者，選擇安全有效的治療方法以提高手術(shù)療效及降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率尤為重要。有研究報(bào)道［2］，ⅢA 期NSCLC患者的EGFR突變率約為30%～50%，其推薦的治療方法為新輔助化療+根治性手術(shù)切除+術(shù)后輔助性放化療+分子靶向治療。研究顯示［12-16］，吉非替尼治療伴有EGFR突變型NSCLC 患者取得了較好的療效，可顯著提高EGFR突變型NSCLC 患者的生存期。相關(guān)研究證實(shí)［17-19］對于具有腫瘤負(fù)荷較大、多發(fā)性病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲較強(qiáng)等情況的NSCLC 患者，于術(shù)前加用吉非替尼輔助化療可顯著降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)療效。Zhao 等［20］的研究結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合放化療治療中晚期NSCLC 可明顯縮小患者病灶體積，減少放化療治療的不良反應(yīng)，提高患者的耐受性。但關(guān)于術(shù)前加用吉非替尼輔助化療對ⅢA 期EGFR突變型NSCLC患者的術(shù)后遠(yuǎn)期生存情況以及血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平的影響未見報(bào)道。

CEA、CA125、SF 以及VEGF 為公認(rèn)的NSCLC 血清腫瘤標(biāo)志物［21-23］。相關(guān)研究［21-23］顯示，與健康人群相比， NSCLC 患者血清CEA、CA125、SF 以及VEGF 表達(dá)水平明顯升高，提示NSCLC 患者腫瘤負(fù)荷較大和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，加用吉非替尼術(shù)前輔助化療的患者治療后血清CEA、CA125、SF 以及VEGF表達(dá)水平較治療前均降低（P＜0.05），且以上各指標(biāo)水平均低于對照組（P＜0.05），提示加用吉非替尼術(shù)前輔助化療可降低血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，早期消除和控制NSCLC 亞臨床型轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤負(fù)荷和TNM 分期，提高手術(shù)切除率和腫瘤局部控制率，從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和提高手術(shù)療效。

此外，本研究對納入的所有NSCLC 患者進(jìn)行了術(shù)后5 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前加用吉非替尼輔助化療的NSCLC 患者術(shù)后1 年、3 年及5 年累積無病生存率和總生存率均高于對照組（P＜0.05），提示術(shù)前加用吉非替尼輔助化療可明顯降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者術(shù)后生存期。其原因可能為：吉非替尼可特異性地作用于EGFR突變陽性靶點(diǎn)，抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤負(fù)荷和TNM 分期，從而提高手術(shù)切除率；同時(shí)吉非替尼可使腫瘤血管閉塞，阻斷腫瘤供血，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，減少腫瘤微轉(zhuǎn)移，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［13，24］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前加用吉非替尼輔助化療治療對ⅢA 期EGFR突變型NSCLC 患者療效確切。但本研究也存在一定局限性，如研究選取的樣本量較小，后續(xù)仍需大樣本前瞻性的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合新輔助化療可降低ⅢA 型EGFR突變型NSCLC 患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，提高患者術(shù)后無病生存率和總生存率，值得臨床推廣應(yīng)用。