李志萍，劉玉霞，陳惠軍，元芳芳*

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院，1兒科一病區(qū)，2 兒科康復(fù)科，新鄉(xiāng) 453000

小兒抽動(dòng)障礙為臨床常見疾病，起病于兒童或青少年時(shí)期，是以患兒不由自主、快速、反復(fù)一個(gè)或多個(gè)部位運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)或發(fā)聲痙攣為特征的綜合征［1-2］。根據(jù)臨床特點(diǎn)和病程長(zhǎng)短，抽動(dòng)障礙（tic disorder，TD）可分為短暫性TD、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲TD 和圖雷特綜合征（Tourette syndrome）3種類型［2］。近年來，TD 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［3］。由于小兒TD 不利于患兒的身心健康及生長(zhǎng)發(fā)育，因此尋求一種有效且安全的治療方法尤為重要［4］。研究顯示［5］，鹽酸硫必利片對(duì)小兒TD 具有一定的臨床療效，為了進(jìn)一步提升患兒的治療效果，臨床不斷探究新的治療方案。羚羊角膠囊是臨床較為常用的中成藥，具有平肝熄風(fēng)、散血解毒的功效，可較好地改善小兒TD 的臨床癥狀，故在鹽酸硫必利片治療基礎(chǔ)上聯(lián)合羚羊角膠囊治療，可有效促進(jìn)患兒康復(fù)［6］?；诖?，本研究選取某院73 例TD 患兒，旨在探究羚羊角膠囊聯(lián)合鹽酸硫必利片對(duì)小兒TD 的治療效果，以期為臨床提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

鹽酸硫必利tiapride Hydrochloride分子式：C15H25ClN2O4S

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月～2020 年5 月該院收治的78例TD 患兒作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組39 例。對(duì)照組脫落3 例，余36 例，脫落率為7.69%；觀察組脫落2 例，余37 例，脫落率為5.13%。對(duì)照組（n=36）：男性14 例，女性22 例；年齡4～14 歲，平均年齡（9.12±1.23）歲；病程4 個(gè)月～5 年，平均病程（2.12±0.26）年；短暫性TD 者15 例、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲TD 者10例、Tourette 綜合征者11 例。觀察組（n=37）：男性15 例，女性22 例；年齡4～15 歲，平均年齡（9.08±1.18）歲；病程5 個(gè)月～5 年，平均病程（2.09±0.29）年；短暫性TD 者16 例、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲TD 者11 例、Tourette 綜合征者10 例。兩組患兒年齡、病程及性別、疾病分型等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。本研究患者家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)》（2017 實(shí)用版）［7］中小兒TD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒以面部肌肉等簡(jiǎn)單抽動(dòng)為首發(fā)癥狀，病情逐漸加重，抽動(dòng)次數(shù)增多，逐漸累積身體其他部位。符合TD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并為首次發(fā)病接受治療者。②可接受羚羊角膠囊和鹽酸硫必利片治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性疾病及溝通障礙、聽力異常者。②合并腦部疾病者。③合并心肝脾肺腎疾病者。④合并遺傳性代謝疾病者。⑤合并軀體活動(dòng)功能障礙者。⑥依從性差者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①自愿退出研究者。②失訪者。③突發(fā)其他疾病者。④病情加重者。

1.2 研究方法

對(duì)照組患兒口服鹽酸硫必利片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025477，規(guī)格0.1g）0.05g，每日1～2 次，14 天為1 個(gè)療程，持續(xù)治療2 個(gè)療程。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用羚羊角膠囊（浙江一新制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10920052，規(guī)格每粒裝0.15g）0.6g，qd，14 天為1 個(gè)療程，持續(xù)治療2 個(gè)療程。

患兒治療過程中若治療效果較差，則退出研究，根據(jù)具體情況給予合適藥物治療；若治療未達(dá)到理想效果，可持續(xù)用藥進(jìn)行觀察；若效果仍較差，無(wú)法達(dá)到臨床治療目的，則停止用藥，根據(jù)患兒實(shí)際情況合理用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS）評(píng)分［8］：該量表分為3 個(gè)部分，運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)、全面損害。①運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)項(xiàng)目評(píng)估：進(jìn)行抽動(dòng)數(shù)量、頻度、強(qiáng)度、復(fù)雜性及干擾5 個(gè)方面評(píng)價(jià)，采取0～5 級(jí)評(píng)分法，總分25 分。②發(fā)聲抽動(dòng)項(xiàng)目評(píng)估：進(jìn)行抽動(dòng)數(shù)量、頻度、強(qiáng)度、復(fù)雜性及干擾5 個(gè)方面評(píng)價(jià)，采取0～5級(jí)評(píng)分法，總分25 分。③全面損害項(xiàng)目評(píng)估：分為0、10、30、40 分和50 分?？偡?00 分，＜25 分為輕度，25～50 分為中度，＞50 分為重度。評(píng)分越高，表示患兒病情越嚴(yán)重。

（2）炎癥因子水平：分別于治療前后抽取患兒空腹肘靜脈血5ml，采用KL02A 離心機(jī)（湖南凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司，r=15cm），3000r/min（4℃）離心10min，取血清，-80℃低溫冰箱凍存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附法［9］測(cè)定兩組患兒血清白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，試劑盒購(gòu)自北京伊萊瑞生物科技有限公司。

（3）免疫功能指標(biāo)：分別于治療前后抽取患兒空腹肘靜脈血5ml，3000r/min（4 ℃）離心15min，取血清。采用免疫比濁法［10］測(cè)定兩組患兒血清IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 水平。IgG 水平下降，補(bǔ)體C3 及補(bǔ)體C4 水平上升表示機(jī)體炎癥反應(yīng)，免疫功能失調(diào)。試劑盒購(gòu)自桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司。

（4）療效評(píng)價(jià)：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［11］評(píng)價(jià)兩組患兒的臨床療效：①顯效：患兒抽動(dòng)癥狀消失，YGTSS 評(píng)分降低＞80.00%。②有效：患兒抽動(dòng)癥狀改善，YGTSS 評(píng)分降低30.00%～80.00%。③無(wú)效：患兒抽動(dòng)癥狀略改善，YGTSS 評(píng)分降低＜30.00%。臨床總有效率（%）=（顯效＋有效）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（5）不良反應(yīng)總發(fā)生率：記錄兩組患兒反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

（6）復(fù)發(fā)情況：隨訪1 年，記錄兩組患兒治療6 個(gè)月和12 個(gè)月后的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以±s 表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位上下限）表示，采用方差分析或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 YGTSS 評(píng)分

治療前，兩組患兒YGTSS 評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒YGTSS 評(píng)分均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組YGTSS 評(píng)分比較 ±s，分

表1 兩組YGTSS 評(píng)分比較 ±s，分

YGTSS：耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表；與同組治療前相比，a：P＜0.05；與對(duì)照組相比，b：P＜0.05。下同

YGTSS 評(píng)分組別t 值P 值治療前治療后對(duì)照組（n=36）42.35±5.2324.43±2.3518.7523＜0.001觀察組（n=37）42.19±5.2019.23±2.19ab24.7521＜0.001 t 值0.1319.7744--P 值0.897＜0.001--

2.2 炎癥因子

治療前，兩組患兒血清IL-1β和TNF-α水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清IL-1β及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組炎癥因子水平比較 ±s，pg/ml

表2 兩組炎癥因子水平比較 ±s，pg/ml

IL-1β：白介素-1β；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別IL-1βTNF-α治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=36）18.24±3.1210.22±1.24a22.24±4.2317.45±3.56a觀察組（n=37）18.20±3.098.23±1.56ab22.22±4.2115.52±2.56ab t 值0.0556.0230.0202.665 P 值0.9560.0000.9840.010

2.3 免疫功能指標(biāo)

治療前，兩組患兒血清IgG、補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 等免疫功能指標(biāo)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清IgG、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 水平均改善（P＜0.05），且觀察組改善更顯著（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 ±s，g/L

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 ±s，g/L

組別IgG補(bǔ)體C3補(bǔ)體C4治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=36） 7.12±1.679.24±2.56a2.65±0.241.44±0.29a1.72±0.160.83±0.18a觀察組（n=37） 7.19±1.64 11.24±1.45ab2.66±0.251.13±0.18ab1.73±0.170.28±0.08ab t 值0.1814.1220.1745.5040.25916.948 P 值0.8570.0000.8620.0000.7970.000

2.4 臨床療效

治療后，觀察組患兒臨床總有效率（94.59%）高于對(duì)照組（77.78，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組臨床療效比較 n（%）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（2.70%）低于對(duì)照組（19.44%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

2.6 復(fù)發(fā)率情況

觀察組患兒6 個(gè)月復(fù)發(fā)率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；12 個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組復(fù)發(fā)率比較 n（%）

3 討論

目前，小兒TD 的發(fā)病機(jī)制與病因尚不明確。臨床多采用鹽酸硫必利片治療小兒TD，可改善患兒抽動(dòng)癥狀，但存在惡心、嘔吐及頭暈等不良反應(yīng)，患兒難以長(zhǎng)期服藥，家屬滿意度低，不利于患兒的健康與發(fā)育［12-13］。研究顯示［14］，鹽酸硫必利片治療小兒TD 效果較好。鹽酸硫必利片屬于含甲砜基的苯酰胺類抗精神病藥物，可抑制多巴胺受體，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神運(yùn)動(dòng)性障礙效果較好。李會(huì)影等［15］的研究提示鹽酸硫必利片治療小兒TD 可改善患兒的臨床癥狀，但部分患兒效果不顯著。因此，在給予患兒鹽酸硫必利片治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合中成藥羚羊角膠囊治療，希望可以提高患兒臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提升藥物安全性。

中醫(yī)學(xué)將小兒TD 歸屬于“顫”“慢驚風(fēng)”“肝風(fēng)證”等范疇［16-17］，其發(fā)病與患兒肝心肺關(guān)系密切，與風(fēng)、火、痰、氣等病邪有關(guān)，故而中醫(yī)治療主張從肝肺心論治［18-19］。羚羊角膠囊是臨床常用中成藥，主要由羚羊角、牛蒡子、淡豆豉、金銀花、荊芥、連翹、淡竹葉、桔梗、薄荷素油、甘草等組成［20］。方中羚羊角可清肝明目、平肝熄風(fēng)、散血解毒；牛蒡子可疏散風(fēng)熱、解毒透疹；淡豆豉可解表、除煩、宣郁、解毒；金銀花可清熱解毒；連翹可清熱解毒、散結(jié)消腫；淡竹葉清熱除煩、利尿通淋；桔梗宣肺祛痰、補(bǔ)氣血；薄荷素油可清心明目、解痙鎮(zhèn)痛；甘草可補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、調(diào)和諸藥。羚羊角膠囊具有解毒清肝、平肝熄風(fēng)的功效，治療兒童抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征效果良好［21］。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患兒YGTSS 評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，觀察組YGTSS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），提示羚羊角膠囊聯(lián)用鹽酸硫必利片可改善小兒TD的抽動(dòng)癥狀，促進(jìn)患兒康復(fù)。畢玲美［22］的研究顯示，治療前TD 患兒血清炎癥因子水平呈一定程度上升，經(jīng)治療后其炎癥因子水平下降。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患兒血清IL-1β及TNF-α水平均升高；治療后，兩組患兒血清IL-1β及TNF-α水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示羚羊角膠囊聯(lián)用鹽酸硫必利片可有效降低TD 患兒血清炎癥因子水平，從而促進(jìn)患兒康復(fù)。由于患兒本身免疫力較低，患TD 后其免疫力進(jìn)一步受到影響。小兒TD 與免疫功能并無(wú)直接關(guān)系，但若提升患兒的免疫功能，對(duì)改善患兒病情具有積極的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患兒血清IgG、補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示羚羊角膠囊聯(lián)用鹽酸硫必利片可提高TD 患兒的免疫功能，有利于患兒恢復(fù)健康。觀察組患兒治療總有效率（94.59%）高于對(duì)照組（77.78%，P＜0.05），提示羚羊角膠囊聯(lián)用鹽酸硫必利片可提高小兒TD的臨床療效。此外，觀察組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率（2.70%）低于對(duì)照組（19.44%，P＜0.05），可見羚羊角膠囊聯(lián)用鹽酸硫必利片治療TD 患兒不良反應(yīng)較少，安全可靠。分析原因可能與羚羊角膠囊屬于中成藥，具有清肝解毒的功效，可一定程度降低患兒的不良反應(yīng)有關(guān)。觀察組患兒6 個(gè)月復(fù)發(fā)率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），觀察組12 個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（11.11%，P＜0.05），提示羚羊角膠囊聯(lián)用鹽酸硫必利片可降低小兒TD 復(fù)發(fā)率。

綜上所述，羚羊角膠囊聯(lián)合鹽酸硫必利片對(duì)小兒TD 具有較好的治療效果，可有效改善TD 患兒癥狀，降低血清炎癥因子水平，提高免疫功能，且安全性較高、復(fù)發(fā)率較低。但本研究也存在一定局限性，如納入樣本量較少，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。此外，還可進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，觀察此治療方案對(duì)TD 患兒疾病復(fù)發(fā)的影響。