王鑫,秦丹,鄒勝男,孫可豐

作者單位:150040 黑龍江 哈爾濱,1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科二科

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是一種激素依賴性疾病,育齡期女性為該病的高發(fā)人群,其中76%的患者在25～45歲,且近年來EMs發(fā)病率呈逐年上升趨勢,而該病的相關(guān)病因及發(fā)病機制至今尚未明確,一直是婦產(chǎn)科學(xué)界關(guān)注的重點。EMs會導(dǎo)致慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、不孕等各種婦科問題,嚴重影響女性的身心健康,特別是高達30%～50%的患者伴發(fā)不孕問題[1],給女性生殖健康帶來巨大挑戰(zhàn)。目前EMs相關(guān)性不孕的病因復(fù)雜,涉及到盆腔微環(huán)境、免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、卵巢功能、遺傳改變等多方面。近年來越來越多研究關(guān)注在蛻膜化缺陷上。蛻膜化是子宮內(nèi)膜在排卵后為更好地適應(yīng)胚胎著床及后續(xù)發(fā)育,為其提供所必需的營養(yǎng)支持和免疫保護,建立有利的子宮環(huán)境而發(fā)生的一系列形態(tài)學(xué)、生物分子和功能改變[2]。蛻膜細胞的功能障礙,例如細胞激素環(huán)境紊亂、異常血管形成、免疫系統(tǒng)失調(diào)等,皆可造成子宮內(nèi)膜蛻膜化不足,影響滋養(yǎng)層細胞的侵襲及免疫反應(yīng),不利于胚胎著床和胚胎發(fā)育,導(dǎo)致EMs相關(guān)性不孕的發(fā)生。本文基于目前已有研究,就蛻膜化缺陷在EMs相關(guān)性不孕發(fā)病機制中的作用進行綜述,探討蛻膜化異常的分子機制。

1 子宮內(nèi)膜蛻膜化的生理機制

活化的受精卵、容受態(tài)的子宮內(nèi)膜及二者之間的相互作用在妊娠過程中至關(guān)重要。精卵在輸卵管處結(jié)合形成活化的受精卵并蠕動至宮腔內(nèi),與子宮內(nèi)膜接觸發(fā)生初始粘附、穩(wěn)定粘附與侵入而產(chǎn)生的一系列復(fù)雜反應(yīng),稱為胚胎植入[3]。子宮內(nèi)膜蛻膜化是指內(nèi)膜在月經(jīng)周期的分泌中后期為更好地適應(yīng)胚胎植入,建立有利的子宮環(huán)境,使受孕體得到最佳調(diào)節(jié)而發(fā)生的一系列形態(tài)學(xué)、分子生物和功能改變[2]。蛻膜化過程獨立于胚胎的存在而發(fā)生,一般在排卵后開始進行,在以雌二醇(estradiol,E2)為代表的雌激素和以孕酮(progesterone,P)為代表的孕激素作用下,螺旋動脈周圍的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞實現(xiàn)“蛻膜前化”,如果隨后懷孕,這將持續(xù)存在并擴散到整個子宮內(nèi)膜基質(zhì),蛻膜化本質(zhì)上是暫時的,它會在妊娠結(jié)束和每個未妊娠的月經(jīng)周期結(jié)束時退化。蛻膜化包括子宮內(nèi)膜腺體分泌增加、脈管系統(tǒng)重塑與免疫細胞的募集分化,其中一個主要特征是梭狀的成纖維細胞樣子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞 (endometrial stromal cells,ESCs) 增殖分化成依賴于P和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信號傳導(dǎo)的圓形上皮樣蛻膜基質(zhì)細胞 (decidualized stromal cells,DSCs),同時分泌更高水平的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)和催乳素 (prolactin,PRL)[4-5]。IGFBP-1和PRL作為蛻膜化的特有生物指標(biāo),IGFBP-1能調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子的作用,調(diào)動滋養(yǎng)層細胞的生長侵襲和子宮內(nèi)膜的分化;PRL也可調(diào)控滋養(yǎng)層的生長侵襲,同時還能促進新生血管的形成,調(diào)節(jié)免疫,控制母胎間的液體交換與抑制P分解代謝[6-7]。整體子宮內(nèi)膜進行了廣泛的細胞重編程以達到形態(tài)與功能的分化重塑,建立了容受性更強的子宮內(nèi)膜環(huán)境。蛻膜化過程,是使胚胎植入成為可能的準備性子宮內(nèi)膜事件之一,不僅能阻止上皮增殖為胚胎植入做準備、保護植入的胚胎免受母體免疫攻擊、減少胚胎的組織損傷和抵抗氧化應(yīng)激的影響、允許血管生成以建構(gòu)母體脈管系統(tǒng)支持孕期的胚胎發(fā)育,而且能調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)以控制滋養(yǎng)細胞的生長與侵襲,允許具有侵入性的胚胎存活與發(fā)育的同時保護母體不受到侵蝕性滋養(yǎng)層的過度侵襲,是妊娠成功十分重要的一環(huán)[8-9]。EMs引發(fā)各種原因?qū)е碌耐懩せ毕?將會嚴重影響胚胎的著床,難以維持正常的妊娠過程,常常導(dǎo)致不孕、生育能力低下、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等相關(guān)生殖問題的發(fā)生。

2 子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕

EMs是育齡期婦女常見的一種良性的激素依賴性婦科疾病,表現(xiàn)為具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位,導(dǎo)致慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、不孕、性交不適、月經(jīng)異常等各種婦科問題。估計全球女性EMs的患病率為5%左右,25～35歲為該病的高發(fā)期[10],同時,由于診斷該病的金標(biāo)準為通過手術(shù)可視化進行明確的診斷,EMs的患病率其實已被低估。在這其中有30%～50%的EMs患者被診斷出伴有不孕[1],一項大型回顧性研究證明,不孕癥風(fēng)險增加與EMs有關(guān)[11]。EMs相關(guān)的不孕癥病因復(fù)雜,盆腔微環(huán)境改變、免疫功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)、卵巢功能異常、遺傳改變等皆可引起相關(guān)不孕。越來越多的實驗也證明,蛻膜化缺陷作為新的研究熱點與EMs相關(guān)的不孕癥關(guān)系密切,EMs不僅會引起異位內(nèi)膜的病變,同時也會引起在位內(nèi)膜功能受損,是導(dǎo)致不孕發(fā)生的可能機制。

3 蛻膜化缺陷與EMs相關(guān)性不孕

在性類固醇激素的影響下,子宮內(nèi)膜分泌多種生物因子負責(zé)啟動和維持蛻膜化過程,為囊胚植入準備可容受性的宮內(nèi)環(huán)境。在患有EMs的女性中,在位子宮內(nèi)膜蛻膜細胞功能受損,伴隨著P表達的下降、過量的E2作用、異常血管的生成,免疫失調(diào)進而炎癥反應(yīng)增加,從增殖期過渡到分泌期的內(nèi)膜蛻膜化能力降低,擾亂了胚胎和子宮內(nèi)膜之間的微妙聯(lián)系,影響胚胎的著床與后續(xù)的生長發(fā)育,導(dǎo)致不孕的發(fā)生。以下將對EMs導(dǎo)致蛻膜化缺陷引起相關(guān)性不孕的可能機制進行闡述。

3.1 孕激素抵抗

研究表明,P是一種與子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞密切相關(guān)的類固醇激素,蛻膜化過程由P驅(qū)動并由多種分子介導(dǎo),在成功植入人類胚胎過程中起關(guān)鍵作用,P已被證明可調(diào)節(jié)與著床相關(guān)事件,包括子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞蛻膜化和子宮容受性的發(fā)展,并且對維持妊娠過程至關(guān)重要。而P抵抗所導(dǎo)致的蛻膜能力降低已被假設(shè)為EMs相關(guān)性不孕發(fā)展的關(guān)鍵因素?；加蠩Ms的女性在位子宮內(nèi)膜P表達減少,相關(guān)代謝途徑改變,ESCs對蛻膜化的反應(yīng)降低,極易造成蛻膜轉(zhuǎn)化不良、蛻膜化缺陷進而導(dǎo)致不孕發(fā)生。

Su等[12]研究發(fā)現(xiàn),EMs患者在位子宮內(nèi)膜中Notch信號通路的受體NOTCH1和NOTCH4、配體JAGGED2和DLL4以及直接靶基因HES5和HEY1 的mRNA水平均相應(yīng)降低,導(dǎo)致Notch信號通路表達減少,引起蛻膜標(biāo)記基因IGFBP-1和PRL的表達顯著降低,從而發(fā)生子宮內(nèi)膜蛻膜化受損。同時,Notch信號傳導(dǎo)的下游靶點FOXO1的表達也會相應(yīng)降低,而FOXO1作為誘導(dǎo)蛻膜化過程最早的基因之一,可以誘發(fā)ESCs轉(zhuǎn)錄表達IGFBP-1和PRL。在正常蛻膜過程中,NOTCH1和孕酮受體(progesterone receptor,PR)會一起調(diào)節(jié)FOXO1的表達,EMs的P抵抗導(dǎo)致Notch通路活性降低,其信號的衰減抑制蛻膜化過程所需的關(guān)鍵起始途徑,導(dǎo)致隨后的蛻膜反應(yīng)受損。P-PR信號傳導(dǎo)對于蛻膜化、腺體發(fā)育和胚胎植入至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn),與增殖期相比,人子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合3樣蛋白1(cAMP-response element-binding 3-like protein 1,CREB3L1)在分泌期明顯增加[13-14]。該蛋白是P-PR信號通路的調(diào)節(jié)基因,與蛻膜化關(guān)系密切。與非EMs組相比,EMs組的在位子宮內(nèi)膜中,CREB3L1信號的表達顯著降低,而實驗通過小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)介導(dǎo)抑制CREB3L1可以損害ESCs的蛻膜化能力,表現(xiàn)為蛻膜標(biāo)記基因PRL和IGFBP-1的表達均下降。并且CREB3L1可以調(diào)節(jié)蛻膜化的關(guān)鍵因素ER激酶1/2(ER kinase1/2,ERK1/2)的磷酸化激活,可以推測EMs中CREB3L1相關(guān)基因表達的降低通過P依賴性方式影響蛻膜化進程誘導(dǎo)著不孕等生殖方面疾病的發(fā)生。P抵抗會導(dǎo)致內(nèi)膜細胞信號傳導(dǎo)和分子表達失調(diào),Yao等[15]檢查EMs不孕婦女在位內(nèi)膜的整體蛋白組學(xué)變化,與非EMs組對比,試驗組顯示了一些差異表達的蛋白質(zhì):16個上調(diào)蛋白質(zhì)和23個下調(diào)蛋白質(zhì),特別是α-1-酸性糖蛋白2、補體因子B和鋅轉(zhuǎn)運蛋白Zip14,這些差異表達的蛋白參與了體液免疫反應(yīng)途徑、抗菌體液反應(yīng)和一氧化氮生物合成過程的調(diào)控,影響了蛻膜化過程,降低了內(nèi)膜的容受性。P誘導(dǎo)的孕酮誘導(dǎo)阻斷因子1(progesterone-induced blocking factor 1,PIBF1)高表達于分泌中期的子宮內(nèi)膜,可與白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的啟動子結(jié)合,通過刺激轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)磷酸化誘導(dǎo)EMs患者的ESCs增殖分化。Zhou等[16]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)體外蛻膜化過程中敲掉PIBF1,IL-6和活化的磷酸化STAT3(phospho-STAT3,p-STAT3)也會隨之下降,PRL、IGFBP-1的表達將會被顯著下調(diào),抑制了ESCs的增殖和蛻膜,而PIBF1的過表達可以顯著恢復(fù)ESCs的增殖與蛻膜化進程。

3.2 雌激素優(yōu)勢

E2在月經(jīng)周期的增殖期誘導(dǎo)上皮增生以增加子宮內(nèi)膜的厚度,后誘導(dǎo)P表達,抑制E2誘導(dǎo)的內(nèi)膜生長并允許ESCs在分泌期開始腺體變化和蛻膜化,為植入做準備[17]。幾乎所有胚胎植入過程的哺乳動物在胚胎著床時雌激素受體1(estrogen receptor 1,ESR1)都被下調(diào)[18],而EMs在胚胎植入時會顯現(xiàn)出分泌期ESR1不適當(dāng)?shù)倪^度表達,有相關(guān)文獻顯示,未能下調(diào)的ESR1可能不利于子宮內(nèi)膜容受性的發(fā)展,進而導(dǎo)致EMs的植入失敗[19-20]。EMs患者的在位子宮內(nèi)膜常表現(xiàn)為E2過多表達,呈現(xiàn)促增殖表型,內(nèi)膜生物標(biāo)志物差異表達,蛻膜化進程受阻,干擾正常胚胎著床。早期就有研究報道在EMs中參與胚胎附著與侵襲的子宮內(nèi)膜關(guān)鍵蛋白的表達減少[21],1992年首次描述的細胞外基質(zhì)蛋白表面受體子宮內(nèi)膜整合素,包括在植入中起作用的ανβ3整合素,被發(fā)現(xiàn)在EMs相關(guān)性不孕癥中的表達降低[22],而E2被證明可以抑制包括ανβ3整合素在內(nèi)的胚胎附著中的關(guān)鍵因子。同時L-選擇素配體作為子宮內(nèi)膜上胚胎衍生選擇素的附著受體,也被發(fā)現(xiàn)在EMs和不明原因不孕癥的子宮內(nèi)膜上表達減少[23]。并且有研究指出,無P對抗的E2過度反應(yīng),將會降低植入窗口的內(nèi)膜容受性,在施用雌激素受體拮抗劑來挽救時,試驗組小鼠依然沒有顯示任何植入部位[24]。對功能卵巢衍生的類固醇激素做出程序性細胞反應(yīng)是正常子宮內(nèi)膜功能的核心。Houshdaran等[25]以E2、P、子宮內(nèi)膜間質(zhì)成纖維細胞(endometrial stromal fibroblast,eSF)三者為研究對象,研究EMs患者的eSF對E2、P的反應(yīng)程度。eSF是子宮內(nèi)膜中最豐富的類固醇激素反應(yīng)細胞,是組織功能和妊娠成功的主要調(diào)節(jié)劑,研究發(fā)現(xiàn)EMs組的eSF中P調(diào)節(jié)的蛻膜標(biāo)記表達異常,呈現(xiàn)P抵抗,同時,E2產(chǎn)生所必需的芳香化酶以及E2水平在EMs的在位和異位內(nèi)膜中正反饋高度表達。由于eSF通常在完全蛻膜化P響應(yīng)之前需要E2啟動,而異常表達的E2信號必定會阻攔這種正常的信號傳導(dǎo),導(dǎo)致P的表達降低;同時,P抵抗又會導(dǎo)致對E2作用的拮抗不足[26],E2優(yōu)勢表達,打破了兩者之間的微調(diào)反饋系統(tǒng),下游效應(yīng)平衡失調(diào),蛻膜化缺陷發(fā)生[19]。EMs患者內(nèi)膜中與增殖和細胞存活相關(guān)的信號通路被激活,而抗增殖孕酮通路被關(guān)閉,基質(zhì)分化不足,蛻膜轉(zhuǎn)化異常,內(nèi)膜對胚胎植入的容受性下降,誘發(fā)相關(guān)性不孕的發(fā)生。

3.3 血管生成異常

在月經(jīng)周期的黃體中期,子宮內(nèi)膜開始強烈重塑以響應(yīng)P水平和細胞內(nèi)cAMP水平的升高,預(yù)示著胚胎可以植入的短窗口的開始[27]。為這一時期做準備,子宮內(nèi)膜的血管通過修復(fù)血管床,增厚內(nèi)膜層,生長卷曲螺旋動脈,使內(nèi)膜對受精卵表現(xiàn)出容受性,此時的內(nèi)膜血管化良好,表現(xiàn)為血管通透性增加、水腫和血管生成。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作為一種強促血管因子,已成為正常血管和病理性新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在促進血管內(nèi)皮細胞生長和遷移、抗細胞凋亡、促進新生血管形成、調(diào)節(jié)微血管滲透性活性方面都有重要作用。EMs女性的在位子宮內(nèi)膜顯示出較高的VEGF表達和上調(diào)的雌激素受體,可能是由于對E2刺激反應(yīng)過度,從而增強VEGF的表達[28]。VEGF在胚胎植入時會發(fā)揮相應(yīng)作用,早在1998年Donnez等[29]等在腹腔鏡操作下,對10例非EMs女性的在位內(nèi)膜和43例EMs女性的在位內(nèi)膜和腹膜子宮內(nèi)膜異位病灶進行免疫組織化學(xué)評估VEGF蛋白,發(fā)現(xiàn)在晚期分泌期EMs女性的在位腺上皮中VEGF含量較非EMs女性更高,這表明EMs內(nèi)膜更有可能植入。VEGF可以通過增加內(nèi)膜血管生成和血管通透性來促進胚胎發(fā)育,促進內(nèi)膜蛻膜化來改善容受性,同時加強發(fā)育中的胚胎與子宮內(nèi)膜之間的相互作用來誘導(dǎo)胚胎植入過程。并且VEGF還可能作為免疫調(diào)節(jié)劑在胚胎植入期間介導(dǎo)母體免疫系統(tǒng)的免疫耐受性。

肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)作為一種多效性細胞因子,具有促血管生成、促有絲分裂的作用,脂多糖、炎性因子和前列腺素會刺激EMs患者盆腔中HGF的產(chǎn)生。有研究顯示,EMs較非EMs組在位內(nèi)膜中的HGF蛋白表達增加[30-31]。HGF及其受體c-met被證明可以增強細胞外基質(zhì)的降解,并通過自分泌和旁分泌途徑刺激脫落的在位和異位內(nèi)膜的侵襲,同時可誘導(dǎo)VEGF驅(qū)動的異常血管生成。

子宮上皮細胞可以調(diào)節(jié)肝素結(jié)合表皮生長因子(lysophosphatidic acid,LPA)和表皮生長因子受體(heparin-binding epidermal growth factor,HB-EGF)信號傳導(dǎo)以及產(chǎn)生溶血磷脂酸等脂質(zhì)介質(zhì)、環(huán)氧合酶2、前列腺素E2與干擾素-γ一起控制ESCs的空間蛻膜化[4],在調(diào)節(jié)血管生成和支持胚胎著床方面起到重要作用。

3.4 免疫系統(tǒng)紊亂

胚胎是母體免疫系統(tǒng)的同種異體移植物,免疫耐受性對于胚胎植入的成功建立至關(guān)重要。依賴于P作用的蛻膜細胞會在著床窗口期在植入的胚胎周圍形成準自主的抗炎基質(zhì),使侵入的絨毛外滋養(yǎng)層形成血絨質(zhì)胎盤[32]。植入時子宮內(nèi)膜中的免疫細胞組成被認為是成功受孕的關(guān)鍵。在妊娠早期,大量免疫細胞聚集于母胎界面,促進蛻膜新生血管的形成與重建,調(diào)節(jié)母胎之間的免疫平衡,促進間充質(zhì)干細胞的增殖分化并激發(fā)子宮內(nèi)膜蛻膜化的進程[33]。母體蛻膜創(chuàng)建了一個免疫耐受性微環(huán)境,其中包含大量浸潤性免疫細胞,主要是子宮自然殺傷(uterine natural killer,uNK)細胞,還有巨噬細胞、樹突狀細胞和調(diào)節(jié)性T細胞。uNK細胞作為分泌期子宮內(nèi)膜中的主要白細胞亞群,它們在炎癥調(diào)節(jié)、血管生成、細胞凋亡和細胞外基質(zhì)重塑方面發(fā)揮作用,這些活動可能會持續(xù)到妊娠早期的蛻膜組織中。EMs患者的在位子宮內(nèi)膜較正常在位子宮內(nèi)膜中存在更高數(shù)量的活化細胞,表明這些細胞在晚期分泌性子宮內(nèi)膜中可能存在功能異常[34]。

與EMs密切相關(guān)的炎癥會改變內(nèi)膜的容受性,誘導(dǎo)蛻膜化缺陷,引起胚胎著床不佳。炎癥會影響芳香化酶和類固醇受體的表達,在EMs女性的在位子宮內(nèi)膜中觀察到的標(biāo)志性變化之一就是P50芳香化酶表達增強。而芳香化酶的表達升高也與體外受精(in vitro fertilization,IVF)結(jié)果不佳、影響胚胎著床有關(guān)。有研究表明,通過在刺激周期中給予芳香化酶抑制劑,可以改善IVF結(jié)局,同時與IVF結(jié)果相關(guān)聯(lián)的整聯(lián)蛋白表達的降低,也會得到緩解[35-36]。在月經(jīng)周期的后期,P水平下降,炎癥反應(yīng)隨之而來,這是月經(jīng)發(fā)生所需的協(xié)調(diào)反應(yīng)。由于在EMs的情況下P作用受損,這可能會模擬P的戒斷,從而刺激過早的炎癥反應(yīng),引發(fā)經(jīng)前反應(yīng)。Rel-A作為炎性信號通路NF-kB的一個亞基,是炎癥反應(yīng)的中心,通過作用于PR啟動子抑制NF-kB通路反應(yīng),誘發(fā)P抵抗,激發(fā)經(jīng)前反應(yīng),導(dǎo)致蛻膜化不足,影響胚胎的著床發(fā)育。而抗炎蛋白ARID1A作為EMs炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,可以通過阻斷Rel-A對細胞因子的表達,減輕炎癥反應(yīng),實現(xiàn)內(nèi)膜蛻膜化的轉(zhuǎn)化,然而在EMs女性的子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)這種蛋白的含量已降低。IL-17作為炎癥反應(yīng)里經(jīng)典的細胞因子,在EMs患者的血液和子宮內(nèi)膜中也被發(fā)現(xiàn)顯著升高,同時IL-17還能刺激IL-6、環(huán)氧合酶-2和芳香化酶的活性表達,加劇內(nèi)膜炎癥反應(yīng)、血管生成和細胞增殖。EMs患者子宮內(nèi)膜中這些紊亂的免疫系統(tǒng)、異常的炎癥反應(yīng)具有影響生育能力的重要下游效應(yīng)。

4 結(jié)語

充分有效的內(nèi)膜蛻膜化反應(yīng)是建立和維持正常妊娠的基本條件,充分蛻膜化的子宮內(nèi)膜可以為胚胎植入及后續(xù)發(fā)育提供有利的環(huán)境支持。蛻膜化作為一個復(fù)雜、受多因素精確調(diào)控的生理步驟,其具體過程涉及到細胞的激素環(huán)境、螺旋血管重構(gòu)、免疫炎癥反應(yīng)等,許多疾病例如EMs導(dǎo)致的在位子宮內(nèi)膜關(guān)于蛻膜化的功能失常(孕激素抵抗、雌激素優(yōu)勢、血管生成異常、免疫系統(tǒng)紊亂等),都可能導(dǎo)致蛻膜化缺陷的發(fā)生,影響受精卵的著床與生長發(fā)育程序,誘發(fā)相關(guān)性不孕。未來可從表觀遺傳學(xué)等多方面深入探索EMs相關(guān)性不孕與蛻膜化缺陷的相互作用,進一步闡釋兩者之間的調(diào)控機制,為了解EMs相關(guān)性不孕的發(fā)病機制,預(yù)估該病的病情進展,預(yù)防與制定有效的治療策略提供新的思路。