韓琦　劉健　方妍妍　李旭　賀明玉　王帆帆

【摘 要】目的：探討中醫(yī)藥治療與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者再發(fā)入院的相關(guān)風(fēng)險。方法：選取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科2013年1月1日至2022年1月31日診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的住院患者，均在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)是否使用中藥將患者分為中藥組和非中藥組，根據(jù)年齡將患者分為老年組（≥60歲）和年輕組（< 60歲）。將中藥組和非中藥組患者的年齡、性別、合并疾病、使用藥物按1∶1比例進(jìn)行傾向評分匹配。對使用的中藥和指標(biāo)改善進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；Kaplan-Meier曲線用于比較用藥時間對再發(fā)入院的影響；COX回歸模型用于比較再發(fā)入院的風(fēng)險因素。結(jié)果：隨訪成功并納入740例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其中中藥組333例，非中藥組407例。經(jīng)匹配后，每組252例。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，陳皮-茯苓對補體C3、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G，丹參-茯苓對補體C3、IgA，院內(nèi)制劑新風(fēng)膠囊、黃芩清熱除痹膠囊對補體C4、hs-CRP、紅細(xì)胞沉降率的改善有較強的相關(guān)性。Kaplan-Meier曲線和COX回歸模型均表明，非中藥組的再發(fā)入院風(fēng)險高于中藥組，老年組（≥60歲）的再發(fā)入院風(fēng)險高于年輕組（< 60歲）。結(jié)論：配合中藥治療可能會降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者再發(fā)入院的風(fēng)險，提示中醫(yī)藥可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎再發(fā)加重的保護(hù)因素，中藥的使用與低再發(fā)率存在長程關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；隊列研究；傾向評分匹配；數(shù)據(jù)挖掘；中醫(yī)藥；再發(fā)入院風(fēng)險

Reduction of the Risk of Readmission of rheumatoid Arthritis Patients Treated with Chinese Medicine：

A Population-based Data Mining and Retrospective Cohort Study

HAN Qi，LIU Jian，F(xiàn)ANG Yan-yan，LI Xu，HE Ming-yu，WANG Fan-fan

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between Chinese medicine treatment and the risk of readmission of rheumatoid arthritis patients.Methods：The inpatients diagnosed as rheumatoid arthritis by the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from 2013 to 2022 were selected.On the basis of western medicine treatment，the patients were divided into a Chinese medicine group and a non Chinese medicine group according to whether to use Chinese medicine，and the patients?were divided into an elderly group（≥60 years old）and a young group（ < 60 years old）according to age.The propensity score matching of the patients in both groups was done by their age，gender，comorbidity，and drug use by a 1∶1 ratio.Association rule analysis was conducted on the improvement of indicators and Chinese medicine used.The Kaplan Meier curve is used to compare the impact of medication duration on readmission.The COX regression model is used to compare the risk factors of readmission.Results：There was a successful follow-up in this study and 740 patients with rheumatoid arthritis were included，333 cases in the Chinese medicine group and 407 cases in the non Chinese medicine group.After matching，there were 252 cases in each group.The results of association rules showed that Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）-Fuling（Poria）had a strong correlation with the improvement of C3，hs-CRP，IgA and IgG;Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae）-Fuling（Poria）had a strong correlation with the improvement of C3 and IgA;and hospital preparations Xinfeng Capsule（XFC），Huangqin Qingre Chubi Capsule（HQC）had a strong correlation with the improvement of C4，hs-CRP and ESR.The KM curve and COX regression model both indicated that the risk of readmission in the non Chinese medicine group was higher than that in the Chinese medicine group，and the risk of readmission in the elderly group（≥60 years old）was higher than that in the young group（ < 60 years old）.Conclusion：Combining Chinese medicine treatment may reduce the risk of readmission of patients with rheumatoid arthritis，indicating that Chinese medicine may be a protective factor for the exacerbation of rheumatoid arthritis recurrence.The use of Chinese medicine has a long-term relationship with low recurrence rates.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;cohort study;propensity score matching;data mining;Chinese medicine;risk of readmission

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、自身免疫性疾病，發(fā)病率高、致殘率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。RA患者約占全球1%的人口［2-3］，致病危險因素包括陽性家族史、既往結(jié)合病史等［4］。RA具有病情反復(fù)、持續(xù)性破壞等特點，導(dǎo)致患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能障礙［5-6］，對日常生活產(chǎn)生較大的影響。RA有致殘傾向，對患者的心理產(chǎn)生嚴(yán)重影響，給家庭帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)［7］。

西醫(yī)治療RA以緩解炎癥和控制疾病發(fā)展為主要目的，常用藥物主要有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素（GC），但是存在一系列不良反應(yīng)，如NSAIDs會導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)及心血管風(fēng)險事件的增加［8］，DMARDs可能會誘導(dǎo)免疫缺陷缺點［9］，GC不良反應(yīng)較多［10］。RA治療方法將不可避免地導(dǎo)致明顯無效和不必要的毒性風(fēng)險［11］。越來越多的RA患者開始選擇中醫(yī)藥方法控制疾病進(jìn)展。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥可以緩解RA的臨床癥狀［12］，并且可以有效降低患者復(fù)發(fā)率［13］。有研究表明，中醫(yī)藥在延緩RA骨侵蝕進(jìn)程方面療效顯著，具有多功能、多途徑、多靶點的優(yōu)勢［14-15］。

本研究立足于數(shù)據(jù)挖掘和回顧性隊列研究，探究使用中藥對RA患者再發(fā)入院的影響。

1 臨床資料

1.1 數(shù)據(jù)來源 調(diào)取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)系統(tǒng)2013年1月1日至2022年1月31日風(fēng)濕科住院患者病歷資料，并電話隨訪患者的終點事件發(fā)生情況。調(diào)取及隨訪內(nèi)容包括：①基本信息：性別、年齡、臨床信息（包括疾病診斷、診斷代碼、在院期間臨床指標(biāo)、處方信息和中藥使用情況）、再發(fā)入院情況，見表1。②RA相關(guān)合并癥的發(fā)生，包括糖尿病、間質(zhì)性肺病、骨關(guān)節(jié)病。③使用藥物：中藥、中成藥和西藥的類型。本研究采用傾向評分匹配法對中醫(yī)治療RA進(jìn)行回顧性隊列設(shè)計，共納入RA住院患者800例，在隨訪期間，有60例患者失訪。納入中藥組333例，非中藥組407例。2組患者將年齡、性別、合并疾病、使用藥物、DAS28評分等情況的傾向評分按1∶1的比例進(jìn)行匹配。最后，納入中藥組252例，非中藥組252例。采用關(guān)聯(lián)規(guī)則探討中藥的保護(hù)性作用。本研究由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)（倫理審查編號2022MCZQ01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）發(fā)布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③患者知情同意并配合隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全、嚴(yán)重感染或其他惡性疾病者；②孕期或哺乳期婦女；③合并其他免疫系統(tǒng)疾病者；④隨訪資料不全者。

2 方 法

2.1 分組設(shè)計 通過病歷調(diào)取、電話隨訪等方式獲取患者在院信息和病情。將患者分為中藥組和非中藥組，中藥組指在住院及出院后每年使用中藥/中成藥天數(shù)累積≥60 d，非中藥組指診斷為RA后每年使用中藥/中成藥天數(shù) < 60 d。按年齡進(jìn)一步分為年輕組（ < 60歲）和老年組（≥60歲）。為提高準(zhǔn)確性，對年齡、性別、NSAIDs、GC和DMARDs等基本條件進(jìn)行傾向評分匹配，以探討對RA患者再發(fā)入院的影響。

2.2 研究變量 調(diào)取患者在院期間治療前后部分實驗室指標(biāo)，并對在院期間使用的中藥進(jìn)行聚類分析，與指標(biāo)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。本研究以服用中藥為因變量，以性別、年齡、西藥為協(xié)變量。檢索患者住院期間的臨床指標(biāo)，包括類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等，進(jìn)行療效研究。

2.3 終點事件 2013年1月1日至2022年1月31日安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院RA住院患者出院后再發(fā)入院等終點事件的發(fā)生情況。主要對再發(fā)入院的事件進(jìn)行研究匹配，同時兼顧合并癥。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則 使用中藥分配1個，未使用中藥分配0個；實驗室指標(biāo)的任何改善均被定為1，否則為0。采用SPSS Clementine Client V11.1中的Apriori模塊對中草藥與實驗室指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。最低支持度為10%，置信度為80%，提升度 > 1。Apriori被用來建立項目之間的關(guān)系。以個體藥物和指標(biāo)為變量，具體公式參照文獻(xiàn)［17］。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)及第一、第三個四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，分類變量以頻率和百分比表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。中藥組和非中藥組患者之間的基線分布表示為人口統(tǒng)計學(xué)特征。使用COX比例風(fēng)險模型的假設(shè)來估計與非中藥組相比，中藥組患者再發(fā)入院的相對風(fēng)險（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。Kaplan-Meier生存曲線描述隨時間增長的未再發(fā)入院的比例。COX比例風(fēng)險回歸模型用于估計RA隊列的相對風(fēng)險（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。在隨訪期間，確定從診斷RA之日到再發(fā)入院之日的事件發(fā)生時間。如未再發(fā)入院，則對數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，隨訪時間至2022年1月31日。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者治療前后各項指標(biāo)比較 2組患者在院期間治療前后各項指標(biāo)的變化情況比較，見表2。

3.2 中藥使用分析 根據(jù)醫(yī)院使用的藥物數(shù)據(jù)，共使用323種中藥11 495次，對使用頻次前15位的中藥進(jìn)行分類總結(jié)。對2種常用中成藥黃芩清熱除痹膠囊（HQC）和新風(fēng)膠囊（XFC）的頻次也進(jìn)行統(tǒng)計。見表3、表4。

3.3 中藥與各項指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中藥使用與臨床指標(biāo)改善情況的相關(guān)性，結(jié)果顯示，陳皮-茯苓對臨床指標(biāo)補體C3（C3）、hs-CRP、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG），丹參-茯苓對臨床指標(biāo)C3、IgA，院內(nèi)制劑XFC、HQC對臨床指標(biāo)補體C4（C4）、hs-CRP、ESR等的改善有較強的相關(guān)性。見表5。

3.4 再發(fā)入院Kaplan-Meier曲線 采用Kaplan-Meier曲線比較非中藥組和中藥組、年輕組和老年組再發(fā)入院的風(fēng)險，并探討長期使用中藥和年齡對患者再發(fā)入院風(fēng)險的影響，見圖1。相比之下，非中藥組的再發(fā)入院相對風(fēng)險高于中藥組（P = 0.001），老年組的再發(fā)入院相對風(fēng)險高于年輕組（P = 0.045）。

3.5 COX比例風(fēng)險模型 采用COX比例風(fēng)險模型確定再發(fā)入院的風(fēng)險因素，結(jié)果顯示，與非中藥組相比，中藥組再發(fā)入院相對風(fēng)險更低（RR = 0.583，95%CI = ［0.425，0.801］，r = -0.539，P = 0.001）。與老年組相比，年輕組再發(fā)入院相對風(fēng)險更低（RR = 0.648，95%CI = ［0.475，0.882］，r = -0.435，P = 0.006）。

4 討 論

RA是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和滑膜關(guān)節(jié)破壞，甚則關(guān)節(jié)畸形導(dǎo)致功能障礙。臨床上RA常用的檢測指標(biāo)包括RF、抗CCP抗體、ESR、CRP、補體、免疫球蛋白等。RF是一種由機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體，主要存在于RA患者的血清和關(guān)節(jié)液中，通過促進(jìn)機體的炎癥反應(yīng)，攻擊患者自體組織，導(dǎo)致自身組織的免疫性損傷［18-19］。抗CCP抗體是由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的環(huán)狀聚絲蛋白的多肽片段，在生理狀態(tài)下，體內(nèi)的B細(xì)胞不會自發(fā)產(chǎn)生抗CCP抗體，而當(dāng)RA患者機體免疫功能遭到破壞，患者外周血、關(guān)節(jié)液、骨髓中的B淋巴細(xì)胞受到刺激，會大量生成抗CCP抗體［20-21］。RF的陽性預(yù)測率較高，抗CCP抗體在RA中的敏感性、特異性明顯高于其他指標(biāo)，兩者聯(lián)合檢測具有更高的特異性，可以為RA提供準(zhǔn)確診斷依據(jù)?？笴CP抗體水平對患者疾病活動和預(yù)后的判斷有預(yù)估價值［22］。

中藥作為復(fù)合型藥物，可以通過多成分、多靶點、多途徑的方式發(fā)揮治療疾病的作用。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，中藥藥對以及中成藥的使用與補體、免疫球蛋白以及炎癥指標(biāo)降低相關(guān)。說明在中藥的干預(yù)下，RA相關(guān)指標(biāo)得到改善，疾病進(jìn)程得到控制。hs-CRP、ESR是炎癥特異性指標(biāo)，兩者改善說明體內(nèi)炎癥反應(yīng)得到控制。補體C3、C4是非特異性免疫中最重要的成分，可以直接反映患者機體內(nèi)部的特異性免疫情況，免疫球蛋白是人類機體必不可少的免疫抗體，是體液免疫情況最直接的反映指標(biāo)。補體和免疫球蛋白的改善預(yù)示著體內(nèi)的免疫反應(yīng)得到有效控制［23］。

本研究為基于傾向評分匹配的回顧性隊列研究，探討RA患者再發(fā)入院的影響因素及長期中醫(yī)治療對RA患者再發(fā)入院的影響，并尋找中藥與RA患者臨床指標(biāo)改善的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，陳皮-茯苓，丹參-茯苓藥對和XFC、HQC與臨床指標(biāo)改善均有較強的相關(guān)性。

本研究結(jié)果提示，非中藥組比中藥組，老年組比年輕組有更高的再發(fā)入院風(fēng)險，這可能與中藥的保護(hù)作用以及疾病本身特點有關(guān)。有研究表明，蒲公英、薏苡仁、茯苓、陳皮等中藥可改善RA患者的免疫炎癥，并與低終點事件的發(fā)生相關(guān)［24］。關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，中藥對RA指標(biāo)降低有積極作用。研究表明，中藥可明顯改善RA的免疫功能和炎癥指標(biāo)，中藥聯(lián)合處方藥的療效優(yōu)于單獨使用中藥［25］。XFC、HQC是院內(nèi)制劑，本團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，HQC可通過調(diào)節(jié)PPAR-γ/CD36/MnSOD軸，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥免疫反應(yīng)，從而改善RA患者的臨床癥狀［26］。XFC可通過調(diào)控MK5-AS1，抑制RA炎癥反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而治療RA［27］。XFC和HQC的聯(lián)合使用可以降低患者免疫炎癥指標(biāo)，從而改善RA患者感受，提高生活質(zhì)量［28-29］。簡而言之，中醫(yī)治療RA長期益處可能與改善患者免疫炎癥和氧化應(yīng)激，減輕臨床癥狀，降低再發(fā)入院風(fēng)險有關(guān)。

綜上所述，中醫(yī)藥可能是RA再發(fā)加重的保護(hù)因素，中醫(yī)藥的使用與低再發(fā)率存在長程關(guān)系。

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［25］ 董文哲，劉健，忻凌，等.基于數(shù)據(jù)挖掘研究雷公藤多苷片聯(lián)合中藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者免疫炎癥肝腎功能的影響［J］.中國中藥雜志，2019，44（16）：3526-3532.

［26］ 郭錦晨，劉健，張曉軍，等.黃芩清熱除痹膠囊調(diào)節(jié)PPAR-γ/CD36/MnSOD軸對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者氧化應(yīng)激的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2022，45（2）：201-207.

［27］ 文建庭，劉健，王馨，等.新風(fēng)膠囊通過調(diào)控lncRNA MAPKAPK5-AS1對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞凋亡與炎癥的影響［J］.中國中藥雜志，2021，46（24）：6542-6548.

［28］ 王杰，劉健，文建庭，等.新風(fēng)膠囊聯(lián)合黃芩清熱除痹膠囊改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻證患者感受的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析［J］.中國臨床保健雜志，2021，24（5）：639-645.

［29］ 孫艷秋，劉健，忻凌，等.黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合新風(fēng)膠囊改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎濕熱證患者免疫炎癥指標(biāo)的數(shù)據(jù)挖掘研究［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（1）：5-9.

收稿日期：2023-04-05；修回日期：2023-05-14