胡淑玲,王韞琪,田 丹

(海南省中醫(yī)院婦產(chǎn)生殖醫(yī)學(xué)中心,海南 海口570203)

卵巢儲備功能減退(Diminished ovarian reserve,DOR)指的是40歲以內(nèi)的女性由于情緒壓力、環(huán)境污染、不良生活習(xí)慣、免疫因素等原因,出現(xiàn)卵巢內(nèi)竇卵泡的數(shù)量異常減少或卵母細(xì)胞的質(zhì)量明顯下降,伴體內(nèi)性激素水平異常。DOR屬于卵巢早衰的早期階段,若得不到積極有效的干預(yù),進(jìn)而會(huì)發(fā)展成卵巢早衰、閉經(jīng)。DOR主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)后延、稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕及一系列類似圍絕經(jīng)期癥狀,如潮熱盜汗、面色蒼白、疲倦乏力、食欲不振、頭暈耳鳴等。西醫(yī)治療一般以激素替代療法為主,但長期使用的有效性及安全性始終存在爭議,因藥物不良反應(yīng)較多,患者的依從性也較差[1]。中醫(yī)學(xué)中一般將DOR癥狀納入 “閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”“不孕”等范疇,認(rèn)為女性經(jīng)帶胎產(chǎn)的生理功能,皆賴于腎-天癸-沖任-胞宮軸的內(nèi)在平衡作用,此軸以腎氣為主導(dǎo),天癸負(fù)調(diào)節(jié)之責(zé),二者功能失調(diào)是此癥的發(fā)病病機(jī),多見為腎虛血瘀證[2]。因此,中醫(yī)認(rèn)為DOR的治療應(yīng)以補(bǔ)腎為根本原則。故本研究探討溫經(jīng)湯加減用于腎虛血瘀型DOR的療效及對子宮動(dòng)脈血流、卵巢功能的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法,將本院2020年6月至2022年6月收治的86例腎虛血瘀型DOR患者,均分為兩組。對照組43例,年齡25～39歲,平均(33.61±2.73)歲;體重指數(shù)(BMI)17～24 kg/m2,平均(22.79±1.65)kg/m2;病程2～21個(gè)月,平均(12.63±3.39)個(gè)月;孕次為0～4次,平均(2.83±0.44)次;產(chǎn)次為0～2次,平均(1.23±0.22)次。觀察組43例,年齡24～38歲,平均(33.49±2.69)歲;BMI 17～25 kg/m2,平均(22.82±1.87)kg/m2;病程2～22個(gè)月,平均(12.63±3.39)個(gè)月;孕次為0～4次,平均(2.86±0.47)次;產(chǎn)次為0～2次,平均(1.25±0.24)次;兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合 《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]第8版關(guān)于DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn),符合≥2項(xiàng)激素檢測,或1項(xiàng)激素檢測、≥1項(xiàng)超聲檢查均可診斷。其中血清激素標(biāo)準(zhǔn)參考《2015年卵巢低反應(yīng)專家共識》[4],即每次在月經(jīng)周期的第2～4天,連續(xù)檢測兩次(至少間隔>1個(gè)月)血清激素抗繆勒管激素(AMH)、促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH),異常范圍:①FSH10～40 IU/L;②AMH 0.5～1.1 ng/ml;③FSH/LH>3;超聲檢查標(biāo)準(zhǔn)參考《生殖內(nèi)分泌疾病檢查項(xiàng)目選擇及應(yīng)用》[5],異常范圍:①竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)<10個(gè);②雙側(cè)卵巢均未見>1 cm卵泡;③內(nèi)膜≤5 mm。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[6]腎虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn),即同時(shí)滿足2～3項(xiàng)主癥和次癥,結(jié)合舌脈象即可診斷。主癥:月經(jīng)量少、稀發(fā),腰膝酸軟,月經(jīng)后延或閉經(jīng);次癥:神疲乏力、畏寒肢冷、經(jīng)色暗淡、耳鳴頭暈、白帶量少、尿少尿清、陰中干澀、性欲減退;舌淡、舌紫黯或邊有瘀點(diǎn),脈象沉細(xì)或弦澀。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②病程在24個(gè)月以內(nèi);③年齡在40歲以下;④既往有正常月經(jīng)史和(或)生育史;⑤配偶體檢身心健康;⑥近1個(gè)月內(nèi)未曾服用過免疫抑制劑或激素類藥物;⑦自愿簽署本試驗(yàn)的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并乳腺腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、子宮內(nèi)膜病變、多囊卵巢綜合征;②腎上腺素分泌異常、高泌乳素血癥;③一側(cè)卵巢手術(shù)切除史;④存在不明原因不規(guī)則陰道流血;⑤生殖器官先天性發(fā)育異常;⑥存在本次試驗(yàn)藥物禁忌證。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:采用常規(guī)西醫(yī)治療,自月經(jīng)第5天起,給予口服戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片(規(guī)格:每片含戊酸雌二醇2 mg,醋酸環(huán)丙孕酮1 mg),1片/次,1次/d,無間斷連服21 d,然后停藥7 d,從停藥第8天起,繼續(xù)進(jìn)行下1個(gè)療程,共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組:在上述基礎(chǔ)上加用溫經(jīng)湯加減治療?；A(chǔ)方:當(dāng)歸、阿膠、桂枝、麥冬、吳茱萸各15 g,赤芍、大棗、姜半夏、川芎、莪術(shù)、黨參各10 g,甘草、生姜各6 g。隨癥加減:腰膝酸軟甚者,加續(xù)斷6 g,杜仲9 g;潮熱盜汗者加煅牡蠣、煅龍骨各30 g;月經(jīng)稀發(fā)、量少者加澤瀉、熟地黃、丹皮各10 g;神疲乏力、食欲不振者加茯苓10 g,白術(shù)8 g;舌邊瘀斑、經(jīng)色暗夾血塊者加三七6 g。自經(jīng)期第5天起開始服藥,以水煎至300 ml,分早晚各1次溫服,服完4周后復(fù)診,根據(jù)病情調(diào)整方劑,共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分及月經(jīng)評分:中醫(yī)積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7],對治療前后的臨床癥候進(jìn)行評分,按無、輕、中重程度,對主癥2項(xiàng):月經(jīng)后延、月經(jīng)停閉,對應(yīng)記為0、2、4、6分;次癥7項(xiàng):腰骶酸痛、性欲減退、畏寒肢冷、少氣懶言、潮熱盜汗、尿少尿清、便溏,對應(yīng)記為0、1、2、3分;舌脈象3項(xiàng):舌淡、舌紫黯或邊有瘀斑、脈沉澀或沉細(xì),有和無分別記為1分和0分?？偡譃?～36分,得分越高代表癥候越重。

治療前后根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[8],對月經(jīng)量、月經(jīng)期、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)等情況進(jìn)行月經(jīng)評分,月經(jīng)量按經(jīng)量正常、減少1/3、減少1/2、僅有點(diǎn)滴即止,依次記為0、2、4、6分;月經(jīng)后期按周期正常、后延1～2周、后延2～3周、后延>3周,依次記為0、2、4、6分;月經(jīng)先期按周期正常、提前7～10 d、提前10～15 d、提前>15 d,依次記為0、2、4、6分;經(jīng)色經(jīng)質(zhì)按色質(zhì)正常、色黯紅質(zhì)稀、色淡紅質(zhì)稀、色黯淡質(zhì)稀,依次記為0、2、4、6分。

1.3.2 性激素和AMH:治療前后分別在經(jīng)期第2～4天抽取1次患者清晨空腹靜脈血樣本10 ml,采用羅氏Cobas E602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀,對性激素LH、FSH、雌二醇(E2),以化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定;以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法對血清AMH進(jìn)行測定;全程嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)室無菌操作。

1.3.3 子宮動(dòng)脈血流參數(shù):治療前后分別在經(jīng)期第5天,采用東芝Aplio 500型全數(shù)字化彩色多普勒超聲儀,使用高頻線陣探頭,頻率設(shè)為5.0～9.0 MHz,對雙側(cè)卵巢進(jìn)行多切面、多方位檢查,并觀察卵巢形態(tài),測量并記錄卵巢體積(OV)、卵巢血流收縮期峰流速(PSV)、竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)。

1.3.4 T細(xì)胞亞群:治療前后分別采用上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司的XTG-1600B流式細(xì)胞儀,對血清中CD3+、CD4+、CD8+水平進(jìn)行測定。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,結(jié)合患者中醫(yī)癥候積分、月經(jīng)情況、激素檢測、超聲檢查結(jié)果等指標(biāo)進(jìn)行療效評價(jià)。采用尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)。癥候積分減分率和月經(jīng)評分減分率的計(jì)算方法為治療前后積分差值/治療前積分×100%。痊愈:中醫(yī)癥候積分、月經(jīng)評分減分率≥95%,性激素和AMH檢測值恢復(fù)正常,B超檢查子宮動(dòng)脈血流參數(shù)基本正常;顯效:中醫(yī)癥候積分、月經(jīng)評分減分率≥70%,性激素和AMH檢測值明顯改善,B超檢查子宮動(dòng)脈血流參數(shù)明顯改善;有效:中醫(yī)癥候積分、月經(jīng)評分減分率≥30%,性激素和AMH檢測值有好轉(zhuǎn),B超檢查子宮動(dòng)脈血流參數(shù)有好轉(zhuǎn);無效:中醫(yī)癥候積分、月經(jīng)評分減分率<30%,性激素、AMH檢測值,B超檢查子宮動(dòng)脈血流參數(shù)均無明顯變化,甚至加重?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,等級數(shù)據(jù)間比較用Z檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,符合正態(tài)分布,采用t檢驗(yàn);P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較 見表1。兩組治療后的主癥、次癥、舌脈象及總分均比治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與對照組相比,觀察組治療后的各項(xiàng)分值均下降更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者月經(jīng)評分比較 見表2。觀察組治療前后月經(jīng)量、月經(jīng)周期、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)評分組內(nèi)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對照組治療前后月經(jīng)量、月經(jīng)周期評分組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),經(jīng)色經(jīng)質(zhì)評分組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比,觀察組治療后月經(jīng)量、月經(jīng)周期、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)評分均下降更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者月經(jīng)評分比較(分)

2.3 兩組患者性激素LH、E2、FSH和AMH比較 見表3。兩組治療前后性激素LH、E2、FSH和AMH組內(nèi)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與對照組相比,觀察組治療后性激素LH、FSH均降低更明顯,E2、AMH均升高更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者性激素和AMH比較

2.4 兩組患者子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較 見表4。觀察組治療后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)OV、AFC、PSV、PI、RI均與治療前相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對照組治療后PI、RI均與治療前相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),OV、AFC、PSV與治療前相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后OV、AFC、PSV均比對照組高,PI、RI均比對照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.5 兩組患者T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+比較 見表5。與治療前相比,治療后兩組的T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+均有明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比,觀察組治療后CD3+升高更明顯,CD4+、CD8+均降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+比較(%)

2.6 兩組患者臨床療效比較 見表6。觀察組療效總有效率95.35%,明顯優(yōu)于對照組的76.74%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

DOR近年來的發(fā)病率有逐年上升趨勢,且有明顯年輕化的趨勢,若不能早發(fā)現(xiàn),盡早積極干預(yù),隨著病情發(fā)展,會(huì)進(jìn)展為卵巢早衰,導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕,對女性的身心健康造成嚴(yán)重影響。目前,西醫(yī)治療DOR一般是采取雌孕激素替代療法為主,其機(jī)制是通過對垂體釋放LH、FSH的機(jī)制進(jìn)行反饋調(diào)節(jié),促卵泡發(fā)育成熟和促排卵,重建正常月經(jīng)周期,其療效見效明顯,但停藥后容易復(fù)發(fā),且難以治愈[9]。最新的指南中指出[10],推薦試驗(yàn)接近天然或天然的雌激素治療,以降低長期使用激素可能帶來的陰道流血、心血管、乳腺病變等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

中醫(yī)學(xué)中并無DOR一說,通常根據(jù)其臨床表現(xiàn),納入“月經(jīng)過少”“血枯”“經(jīng)水早斷”“閉經(jīng)”等范疇,中醫(yī)認(rèn)為DOR的根本病機(jī)是“腎虛”和“沖任失調(diào)”[11]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分杏?“女子七歲,腎氣盛……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！闭J(rèn)為先天稟賦不足、生活失度和外感六淫等是其病因,遂引起氣血功能、經(jīng)絡(luò)、臟腑失養(yǎng)失調(diào),經(jīng)水失調(diào)則斷,甚繼發(fā)閉經(jīng)或不孕[12]。故古代醫(yī)家多認(rèn)為DOR的根本病因在于腎精虧虛、腎氣破損,致使腎-天癸-胞宮-沖任軸功能失調(diào)[13]。后有《傅青主女科》:“然則經(jīng)水早斷,似乎腎水衰涸……實(shí)有關(guān)于心、肝、脾?！盌OR的發(fā)病與心、脾、肝臟腑之氣郁有密切關(guān)系,肝主藏血,女子氣郁,則肝疏泄失調(diào),氣機(jī)不暢,肝血無法達(dá)腎;腎主藏精,腎失封藏后,則精氣不足,經(jīng)絡(luò)不行,血凝成瘀;脾主水谷運(yùn)化,脾失健運(yùn)后,則氣血生化失調(diào),水停聚集于中焦,遂而成痰;可見肝郁、脾虛也貫穿于DOR整個(gè)發(fā)病過程中,腎虛、血瘀互為因果,致惡性循環(huán),血脈堵塞[14-15]。因此,中醫(yī)認(rèn)為治療DOR應(yīng)重在溫陽助腎、滋陰潛陽,兼疏肝健脾、益氣養(yǎng)血、活血化瘀,方可達(dá)到標(biāo)本兼治[16]。

本研究觀察組加用了溫經(jīng)湯加減治療,結(jié)果顯示觀察組治療后主癥、次癥、舌脈象積分及總積分均低于對照組;治療后月經(jīng)量、月經(jīng)周期、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)評分也均低于對照組;觀察組療效總有效率明顯高于對照組,提示中西醫(yī)結(jié)合方案療效優(yōu)于單用西醫(yī)療法,可以明顯改善臨床癥候和有助恢復(fù)正常月經(jīng)。本方出自《金匱要略》,其中吳茱萸主溫補(bǔ)腎陽,散寒下氣,現(xiàn)代藥物研究顯示[17],吳茱萸可有松弛子宮平滑肌的作用;桂枝溫通血脈,解表化氣,暖宮化瘀;川芎行氣活血,祛風(fēng)散瘀,現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出[18],川芎中二酮哌嗪生物堿,可有較強(qiáng)的抑制子宮平滑肌收縮的作用,還有一定的抗炎、降低血黏度的作用;當(dāng)歸既補(bǔ)血,又活血;川芎與當(dāng)歸合用,可增行氣活血之功,同時(shí)活血祛瘀卻不傷正;黨參補(bǔ)中益氣,既可補(bǔ)脾胃之氣,又可養(yǎng)血生津;莪術(shù)行氣活血、破血祛瘀,與川芎、黨參合用增加益氣活血之功,同時(shí)避免損傷正氣;白術(shù)健脾益氣、利尿燥濕;阿膠滋陰養(yǎng)血,養(yǎng)血生津,益氣潤燥;赤芍可柔肝止痛,涼血活血、解毒祛瘀;姜半夏擅化痰燥濕,消痞散結(jié);麥冬可養(yǎng)陰潤燥,清心除煩,生津潤肺;大棗補(bǔ)中益氣,養(yǎng)血安神;甘草調(diào)和諸藥,清熱解毒。此方注重補(bǔ)益腎氣,同時(shí)溫陽與活血藥物合理配伍,活血之時(shí)不會(huì)傷正,全方合用,有助提高卵巢功能、促卵泡發(fā)育成熟,改善臨床癥狀。

本研究結(jié)果也顯示,觀察組治療后性激素LH、FSH均對比對照組低,E2、AMH均對比對照組高;治療后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)OV、AFC、PSV均高于對照組,PI、RI均低于對照組;治療后T細(xì)胞亞群CD3+明顯高于對照組,CD4+、CD8+明顯低于對照組;臨床上常通過相關(guān)的激素檢測、B超檢查子宮動(dòng)脈血流參數(shù)、相關(guān)T細(xì)胞亞群因子對卵巢功能進(jìn)行綜合評估。因此,本研究結(jié)果提示,溫經(jīng)湯加減可明顯提高和保護(hù)卵巢功能[19]。在導(dǎo)致DOR的因素中,免疫失調(diào)是很重要的一個(gè)影響因素,相關(guān)研究指出[20-21],機(jī)體最重要的免疫因子CD3+、CD4+、CD8+間是相互拮抗共同維持免疫平衡,當(dāng)其發(fā)生失衡,釋放出大量的炎癥因子后,會(huì)導(dǎo)致卵泡發(fā)育遲緩、進(jìn)一步導(dǎo)致卵泡衰竭、消失,這些免疫因子可能直接或間接地參與了卵泡的發(fā)育和閉鎖的全過程,因此DOR患者的激素檢測可表現(xiàn)出LH、FSH 水平升高,而E2水平低下。溫經(jīng)方可健脾益氣、滋陰潛陽,則有助提升機(jī)體免疫力和自身調(diào)節(jié)能力,還能行氣化瘀、溫經(jīng)散寒、活血通絡(luò),則有利于促進(jìn)激素分泌,調(diào)節(jié)垂體的性功能調(diào)節(jié)軸,恢復(fù)正常月經(jīng)和生理功能[22]。

綜上所述,溫經(jīng)湯加減用于腎虛血瘀型DOR的療效顯著,可明顯改善中醫(yī)癥候、月經(jīng)癥狀及卵巢功能,優(yōu)于單用西醫(yī)激素替代治療。