汪 寧, 孫 軍, 劉 義, 鋒高軍, 劉圓方, 裴 雙,楊銀雪, 張?jiān)谛? 張冬煥, 溫昌明

(河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科腦血管介入病區(qū), 河南 南陽(yáng), 473000)

急性缺血性卒中(AIS)是臨床常見的腦血管疾病之一,具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn),嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。早期神經(jīng)功能惡化(END)是AIS患者發(fā)病7 d內(nèi)常見并發(fā)癥之一,指經(jīng)血管內(nèi)規(guī)范化治療后,病情仍持續(xù)進(jìn)展,神經(jīng)功能損傷呈進(jìn)行性加重的現(xiàn)象。既往報(bào)道[3]稱,中國(guó)AIS患者END發(fā)生率約為30%, 且END是導(dǎo)致AIS患者高致殘率及高病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)作為血管內(nèi)凝血抑制因子,與凝血酶結(jié)合后可降低凝血酶的凝血活性,并促進(jìn)凝血酶促凝作用轉(zhuǎn)為抗凝作用,在心腦血管疾病中占據(jù)重要位置。一氧化氮合酶(NOS)是存在于神經(jīng)吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的一種同工酶,可催化一氧化氮(NO), 與血管內(nèi)皮功能異常、腦梗死、缺血性腦卒中神經(jīng)毒性作用息息相關(guān)[4-5]。目前,END的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論,早期發(fā)現(xiàn)END發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)于改善AIS患者的預(yù)后具有重要意義。本研究探討TM、NOS在合并END與不合并END的ASI患者中的變化差異及其對(duì)END的預(yù)測(cè)價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取南陽(yáng)市中心醫(yī)院2019年7月—2021年7月收治的90例AIS患者作為研究對(duì)象,患者入院前均未接受手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)影像學(xué)檢查確診AIS者; ② 發(fā)病后24 h內(nèi)入院,且入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)[7]評(píng)分≤6分者; ③ 無(wú)其他感染、炎性反應(yīng)綜合征等疾病者; ④ 本人或其家屬知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 伴有嚴(yán)重器官功能障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病者; ② 伴有大面積腦梗死、心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)及以上者; ③ 既往有精神類疾病史者; ④ 中途退出研究者。

根據(jù)發(fā)病7 d后神經(jīng)功能缺損量表(NDS)評(píng)分,將90例患者分為END組(NDS評(píng)分≥15分)29例和非END組(NDS評(píng)分<15分)61例。END組男19例,女10例,年齡62～73歲,平均(67.12±4.38)歲; 非END組男40例,女21例,年齡61～73歲,平均(67.08±4.41)歲。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(編號(hào)2019010)。

1.2 方法

1.2.1 TM、NOS水平檢測(cè): 分別于血管內(nèi)治療前、治療后3 d抽取患者空腹靜脈血5 mL, 置于含抗凝素離心管中,以3 000轉(zhuǎn)/min速度離心(離心半徑12.5 cm)15 min后分離上層血清,均分置于1號(hào)、2號(hào)離心管中,于-80 ℃條件下保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)1號(hào)離心管血清中TM水平,分光光度法檢測(cè)2號(hào)離心管血清中NOS水平。試劑盒均購(gòu)于南京建成生物工程研究所。

1.2.2 NDS評(píng)分評(píng)估: 于入院后7 d時(shí)評(píng)估患者NDS評(píng)分, NDS包括意識(shí)、水平凝視功能、言語(yǔ)、肌力等8項(xiàng)內(nèi)容,滿分45分, NDS評(píng)分≥15分定義為存在神經(jīng)功能異常[8]。

1.2.3 臨床資料收集: 收集AIS患者發(fā)生END的可能影響因素,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、發(fā)作至入院時(shí)間、入院時(shí)生命體征(呼吸、血壓)、既往病史(高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病)、NIHSS評(píng)分、早期卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)量表(ABCD2)評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)、TM、NOS]水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 TM、NOS水平比較

治療前, 2組TM、NOS水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后3 d時(shí), 2組TM、NOS水平低于治療前,且非END組TM、NOS水平低于END組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療前后TM、NOS水平比較

2.2 AIS患者發(fā)生END的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示, 2組患者性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、酗酒史、入院時(shí)生命體征(呼吸、血壓)、既往病史、NIHSS評(píng)分、ABCD2評(píng)分、UA、TG、CRP、FIB比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 與非END組比較, END組患者年齡較大,發(fā)作至入院時(shí)間較長(zhǎng), TM、NOS水平均較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 AIS患者發(fā)生END的單因素分析

2.3 AIS患者發(fā)生END危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

將END作為因變量(發(fā)生=1, 未發(fā)生=0), 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(賦值方法見表3), 進(jìn)行Logistic回歸分析。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡≥65歲、發(fā)作至入院時(shí)間長(zhǎng)、TM水平高、NOS水平高均為AIS患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05), 見表4。

表3 自變量賦值方法

表4 AIS患者發(fā)生END危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.4 TM、NOS水平對(duì)AIS患者END的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示, TM水平預(yù)測(cè)AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度、曲線下面積(AUC)分別為61.28%、86.19%、0.779; NOS水平預(yù)測(cè)AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度、AUC分別為68.64%、84.29%、0.724, 見圖1、表5。

圖1 TM、NOS水平預(yù)測(cè)AIS患者END的ROC曲線

表5 TM、NOS水平對(duì)AIS患者發(fā)生END的預(yù)測(cè)效能

3 討 論

AIS發(fā)作主要起因于局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的腦組織缺血、缺氧性病變壞死,高血壓、高脂血癥等均為誘發(fā)AIS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。隨著中國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快,老年人群AIS發(fā)病率逐年上升,且多數(shù)患者伴有冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病,增加了END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),不利于患者預(yù)后,同時(shí)給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10-11]。END發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且目前尚未被完全闡明[12], 探索可有效預(yù)測(cè)AIS患者發(fā)生END的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)疾病診治具有重要的臨床意義。本研究單因素分析結(jié)果顯示,與非END組比較, END組患者年齡較大,發(fā)作至入院時(shí)間較長(zhǎng),TM、NOS水平較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

TM存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中,正常情況下濃度較低,可調(diào)節(jié)機(jī)體凝血與抗凝血的平衡,內(nèi)皮細(xì)胞受到損害可刺激TM釋放,此時(shí)TM作為細(xì)胞黏附因子參與心腦血管疾病的發(fā)生及進(jìn)展。王海霞等[13]發(fā)現(xiàn), TM對(duì)內(nèi)皮損傷誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死等心腦血管疾病具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示, END組TM水平顯著高于非END組,且Logistic回歸分析結(jié)果顯示TM水平升高是AIS患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明內(nèi)皮細(xì)胞損傷在AIS患者END疾病進(jìn)展中具有重要作用。NO可通過(guò)擴(kuò)張腦血管、抑制血小板聚集等抗血栓作用保護(hù)神經(jīng)功能,與神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)、心腦血管功能變化等存在相關(guān)性。NO作為機(jī)體重要的信使分子,在腦梗死、腦卒中等多種疾病的病理機(jī)制中占據(jù)重要位置, NOS作為NO同工酶,其表達(dá)水平可間接影響細(xì)胞線粒體功能,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等生理過(guò)程,但AIS患者發(fā)生END后的NOS變化目前尚無(wú)定論[14-15]。本研究結(jié)果顯示, END組NOS水平顯著高于非END組,且Logistic回歸分析結(jié)果顯示NOS是AIS患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明AIS患者發(fā)生END與NOS產(chǎn)生的神經(jīng)損傷作用相關(guān)。這或許是因?yàn)镹OS可介導(dǎo)谷氨酸毒性,通過(guò)加重炎癥反應(yīng)等途徑產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用,參與機(jī)體遲發(fā)性神經(jīng)元損傷,繼而促使AIS患者發(fā)生END。MUIA C M等[16]發(fā)現(xiàn)性別、AIS持續(xù)時(shí)間可影響END的發(fā)生及進(jìn)展,本研究則未發(fā)現(xiàn)性別比例、AIS持續(xù)時(shí)間與END相關(guān),這可能與本研究納入樣本量有限而導(dǎo)致結(jié)果存在偏差有關(guān),后續(xù)可針對(duì)性進(jìn)一步深入研究加以驗(yàn)證。

AIS發(fā)生后,病變腦組織側(cè)支循環(huán)供血不足,腦細(xì)胞有氧代謝減少,血管調(diào)節(jié)能力異常,可誘發(fā)END, TM、NOS水平亦隨之升高[17]。本研究ROC曲線顯示, TM水平預(yù)測(cè)AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度分別為61.28%、86.19%, NOS水平預(yù)測(cè)AIS患者發(fā)生END的敏感度、特異度分別為68.64%、84.29%, 提示TM、NOS可作為預(yù)測(cè)AIS患者發(fā)生END的生物學(xué)指標(biāo)。但END病情大多呈階梯式發(fā)展, TM、NOS水平是否對(duì)中晚期神經(jīng)功能惡化同樣具有預(yù)測(cè)作用有待繼續(xù)深入研究。

綜上所述,發(fā)生END的AIS患者血清TM、NOS水平較高, TM、NOS可作為預(yù)測(cè)AIS患者發(fā)生END的生物學(xué)指標(biāo)。但本研究為單中心回顧性研究,且樣本量相對(duì)較少,相關(guān)結(jié)論仍需未來(lái)開展多中心大樣本量臨床研究進(jìn)一步佐證。