姬驍亮, 郭艷汝, 崔紅偉, 王麗暉, 任曉娟,劉志靜, 袁 媛, 馬 婧

(河北省滄州市人民醫(yī)院, 1. 安寧療護(hù)科, 2. 重癥醫(yī)學(xué)科, 河北 滄州, 061000)

呼吸困難是晚期惡性腫瘤患者的常見(jiàn)癥狀,發(fā)生率超過(guò)50%, 且往往得不到良好控制[1], 嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。呼吸困難是一種主觀的呼吸不適感,患者主訴是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。研究[2]顯示,阿片類藥物可緩解晚期惡性腫瘤患者的呼吸困難,且不會(huì)對(duì)患者生存期產(chǎn)生影響。氫嗎啡酮是一種通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ阿片類受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的純阿片類受體激動(dòng)劑,屬于嗎啡類衍生物,可用于癌痛治療[3-4]。對(duì)于存在腎功能損害的患者而言,氫嗎啡酮比嗎啡安全性更高[5]。既往研究[6]顯示,氫嗎啡酮能夠改善晚期惡性腫瘤患者的呼吸困難癥狀。另有研究[7]顯示,對(duì)于嗎啡不耐受的呼吸困難患者而言,氫嗎啡酮霧化治療既安全又有效。本研究比較晚期惡性腫瘤患者呼吸困難發(fā)作時(shí)應(yīng)用氫嗎啡酮聯(lián)合多索茶堿方案、嗎啡聯(lián)合多索茶堿方案、單獨(dú)多索茶堿方案治療的效果,以期明確氫嗎啡酮與嗎啡對(duì)晚期惡性腫瘤患者呼吸困難的療效差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年3月—2022年8月滄州市人民醫(yī)院安寧療護(hù)科收治的75例晚期惡性腫瘤合并呼吸困難患者作為研究對(duì)象,采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)[8]進(jìn)行呼吸困難量化評(píng)分。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡>18歲者; ② 經(jīng)病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)檢查確診惡性腫瘤者; ③ 存在呼吸困難癥狀者; ④ 無(wú)意識(shí)、精神障礙,可通過(guò)VAS評(píng)估呼吸困難程度,且于呼吸困難發(fā)作時(shí)和用藥治療30、60 min時(shí)進(jìn)行VAS評(píng)估者; ⑤ 無(wú)嚴(yán)重肺部感染、氣道梗阻、排痰障礙者; ⑥ 無(wú)阿片類藥物、茶堿類藥物過(guò)敏史者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 不愿意接受姑息對(duì)癥治療者; ② 缺乏溝通評(píng)估能力或存在表達(dá)功能障礙者; ③ 有意識(shí)障礙及精神異常者; ④ 對(duì)阿片類藥物和多索茶堿過(guò)敏者; ⑤ 嚴(yán)重肝腎功能不全者。根據(jù)不同呼吸困難治療方案將患者分為A組、B組和C組,每組25例。本研究經(jīng)滄州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(K2021-批件-027), 患者或家屬已簽署研究知情同意書(shū),且A組、B組的患者或家屬均簽署麻醉藥品、第一類精神藥品使用知情同意書(shū)。

1.2 方法

A組應(yīng)用鹽酸氫嗎啡酮注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20120100, 宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)聯(lián)合注射用多索茶堿(國(guó)藥準(zhǔn)字H20080410,武漢人福藥業(yè)有限公司)治療, B組應(yīng)用鹽酸嗎啡注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H21022436, 東北制藥集團(tuán)第一制藥有限公司)聯(lián)合注射用多索茶堿治療, C組單獨(dú)應(yīng)用注射用多索茶堿治療。3組中,多索茶堿用法相同,即200 mg多索茶堿溶于5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注(患者呼吸困難發(fā)作時(shí),單次使用)。A組: 首次使用氫嗎啡酮的患者,按照皮下用嗎啡與口服嗎啡換算比例1∶3, 氫嗎啡酮轉(zhuǎn)換嗎啡比例1∶5[9], 換算出鹽酸氫嗎啡酮注射液的皮下注射單次劑量為1 mg; 非首次使用氫嗎啡酮的患者按照滴定劑量使用,皮下注射單次劑量為2 mg以內(nèi)。B組: 首次使用鹽酸嗎啡注射液的患者,皮下注射單次劑量為5 mg; 非首次使用鹽酸嗎啡注射液的患者按照滴定劑量使用,皮下注射單次劑量為10 mg以內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察3組患者卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分,KPS評(píng)分采用百分制,評(píng)分越高表示健康狀況越好。觀察3組患者治療前和治療30、60 min時(shí)的呼吸困難程度[采用VAS評(píng)估]和呼吸頻率(RR)、心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)水平。治療期間觀察3組患者不良反應(yīng),若出現(xiàn)呼吸抑制、瞳孔縮小、昏迷等嚴(yán)重情況,需立即停藥,并給予納洛酮拮抗呼吸抑制。具體用法: 納洛酮0.4 mg溶于0.9%生理鹽水20 mL中,配成20 μg/mL濃度的溶液,首次給藥1 mL(靜脈注射),此后每間隔2～3 min給藥1次,直至呼吸抑制情況改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

75例患者中,男43例,女32例; 年齡29～93歲,平均(65.60±11.94)歲; 肺癌21例,胰腺癌10例,泌尿系統(tǒng)腫瘤8例,肝癌8例,胃癌6例,婦科腫瘤5例,結(jié)腸癌4例,乳腺癌4例,食管癌3例,直腸癌3例,頭頸部惡性腫瘤3例。3組患者年齡、性別、KPS評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 治療前后臨床指標(biāo)比較

治療前, 3組呼吸困難程度(VAS評(píng)分)、RR、HR、MAP、SpO2比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 3組治療30、60 min時(shí)的VAS評(píng)分、RR均低于治療前,且治療60 min時(shí)的VAS評(píng)分、RR均低于治療30 min時(shí),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 治療30、60 min時(shí), A組、B組VAS評(píng)分、RR均低于C組,且A組VAS評(píng)分、RR均低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 治療30、60 min時(shí), 3組HR、MAP、SpO2比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后呼吸困難程度(VAS評(píng)分)、RR、HR、MAP、SpO2比較

2.3 不良反應(yīng)比較

3組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),如呼吸抑制、昏迷、瞳孔縮小等。3組患者主要不良反應(yīng)為便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、排尿困難、心悸等,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表3。

表3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

呼吸困難是晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)的主觀感受之一,尤其多見(jiàn)于臨終階段。晚期惡性腫瘤患者合并癥多,多種因素共同參與呼吸困難的發(fā)生,包括腫瘤侵犯呼吸系統(tǒng)、肺部感染、放射性肺炎、胸腔和/或心包積液、雙側(cè)膈神經(jīng)麻痹、貧血、心理因素等[10]。在疾病初期,針對(duì)病因的治療往往可以顯著改善患者呼吸困難癥狀[11]。但隨著疾病的進(jìn)展,臟器功能衰竭和機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂會(huì)引發(fā)難治性呼吸困難[12], 嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量,甚至威脅生命安全。此時(shí),針對(duì)病因的治療往往效果很差,患者會(huì)發(fā)生焦慮、抑郁、失眠和出現(xiàn)瀕死感,負(fù)面情緒與呼吸困難形成惡性循環(huán),使晚期惡性腫瘤患者臨終前極其痛苦[13]。

晚期腫瘤患者呼吸困難癥狀的主要治療目標(biāo)是減輕不適感,提高舒適度。目前,阿片類藥物是臨床治療晚期腫瘤伴呼吸困難患者的首選藥物。阿片類藥物(以嗎啡為例)減輕呼吸困難的機(jī)制主要包括: ① 嗎啡在中樞系統(tǒng)的作用位點(diǎn)與呼吸困難的感知部位相同,應(yīng)用嗎啡可以降低中樞系統(tǒng)感知呼吸困難的敏感程度; ② 嗎啡能夠作用于腦干呼吸中樞,降低RR, 改善患者通氣情況; ③ 嗎啡可降低延髓呼吸中樞和外周化學(xué)感受器對(duì)低氧、高碳酸的敏感性,進(jìn)而提高患者耐受缺氧的能力[14]; ④ 嗎啡通過(guò)激活邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體,發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用,減少耗氧量,進(jìn)而有效減輕晚期腫瘤患者焦慮程度,達(dá)到提升舒適感的目的[15]。

氫嗎啡酮是一種被廣泛應(yīng)用于癌痛、急慢性疼痛治療的純阿片類受體激動(dòng)劑,屬于嗎啡類衍生物,其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的主要機(jī)制為激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ阿片類受體[16]。氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效價(jià)高,可達(dá)到嗎啡的5～10倍,且起效迅速,起效后藥物濃度穩(wěn)定,安全性高。本研究結(jié)果顯示,對(duì)于呼吸困難的晚期惡性腫瘤患者而言,氫嗎啡酮聯(lián)合多索茶堿能夠有效減輕呼吸困難癥狀,且效果顯著優(yōu)于嗎啡聯(lián)用多索茶堿和單用多索茶堿。氫嗎啡酮減輕呼吸困難的可能原因包括[17]: ① 氫嗎啡酮通過(guò)對(duì)腦干呼吸中樞的直接作用發(fā)揮抑制呼吸驅(qū)動(dòng)的作用,且這種作用與用藥劑量呈正相關(guān); ② 人體感知呼吸困難受到右后腦回的調(diào)節(jié),而氫嗎啡酮能夠作用于該部位發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,故推測(cè)氫嗎啡酮可能通過(guò)與右后腦回上的阿片類受體相互作用而減輕呼吸困難; ③ 氫嗎啡酮通過(guò)減少耗氧量,降低機(jī)體新陳代謝水平,從而提高機(jī)體耐受性。

既往研究[18]顯示,姑息治療階段的呼吸困難患者初次應(yīng)用氫嗎啡酮后,動(dòng)脈血氧飽和度并無(wú)顯著變化。本研究結(jié)果亦顯示, 3組患者治療后脈搏血氧飽和度無(wú)顯著變化,分析原因可能是氫嗎啡酮和嗎啡僅降低右后腦回阿片類受體的敏感性,但并未改變通氣驅(qū)動(dòng)情況和通氣效果。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物,通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,臨床應(yīng)用廣泛,但使用過(guò)程中可能引發(fā)腹瀉等不良反應(yīng),故用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。呼吸抑制是氫嗎啡酮最嚴(yán)重的不良反應(yīng),使用不當(dāng)可加重患者病情,甚至致死。相關(guān)研究[19]顯示,在?？漆t(yī)師的規(guī)范性指導(dǎo)下,穩(wěn)步增加氫嗎啡酮的用藥劑量,患者并未出現(xiàn)明顯的劑量依賴型不良反應(yīng)。本研究嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)范化的藥物治療方案,3組患者用藥過(guò)程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述,與單獨(dú)應(yīng)用多索茶堿方案和嗎啡聯(lián)合應(yīng)用多索茶堿方案相比,氫嗎啡酮聯(lián)合多索茶堿方案能夠更加有效且快速地緩解晚期惡性腫瘤患者的呼吸困難,且不良反應(yīng)可耐受。但本研究為回顧性分析,且未能持續(xù)性監(jiān)測(cè)患者的呼吸困難改善情況,無(wú)法明確藥物對(duì)患者生存期的影響,未來(lái)還需完善研究方案進(jìn)一步深入探討。