李建國(guó) 李樹(shù)滿 陳輝

1天津市北辰醫(yī)院外科（天津 300400）；2天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科（天津 300060）

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種具有侵襲性和破壞性的惡性腫瘤，具有生長(zhǎng)迅速和早期轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，約占所有肺癌的15%［1］。中國(guó)每年SCLC 的新發(fā)病例約為12.2 萬(wàn)例，死亡10.7 萬(wàn)例［2］。近70%的SCLC 表現(xiàn)為廣泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC），5 年生存率不到3%，中位總生存期（overall survival，OS）不超12 個(gè)月［3］。一線依托泊苷+鉑類失敗后，拓?fù)涮婵凳菄?guó)內(nèi)推薦的二線標(biāo)準(zhǔn)治療，中位緩解時(shí)間僅為3 個(gè)月［4］，且毒副作用較大。因此需要探索ES-SCLC安全有效的二線及以上的治療方案。

約80%的SCLC 與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）陽(yáng)性表達(dá)相關(guān)［5］，因此抗血管生成治療ES-SCLC 具有較好的療效［5］。SCLC 的Ⅱ期研究（ALTER1202）表明，安羅替尼可顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS［6］。

SCLC 快速進(jìn)展常涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。SCLC 與腫瘤高突變負(fù)荷相關(guān)，SCLC 患者可能從PD-1 單抗治療中獲益［7］。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Impower 133 和CASPIAN）［8-9］顯示，PD-1 單抗聯(lián)合一線鉑類+依托泊苷方案對(duì)SCLC 患者的療效更優(yōu)，但證據(jù)表明，SCLC 的免疫治療仍面臨挑戰(zhàn)，包括免疫治療的療效有限、尚無(wú)預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物、對(duì)老年和體質(zhì)狀況較差患者的療效不確切、腦/肝轉(zhuǎn)移人群的療效存在爭(zhēng)議［10］。而且一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后ES-SCLC 的后續(xù)治療仍然有限，盡管許多不同作用機(jī)制的藥物已進(jìn)行后線的探索，但結(jié)果不令人滿意。因此需要更有效的免疫聯(lián)合策略來(lái)延長(zhǎng)SCLC 的生存。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療具有協(xié)同作用，PD-1 單抗激活的免疫細(xì)胞通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和緩解缺氧條件來(lái)抑制新生血管的形成［11］。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）中療效顯著，已成為晚期HCC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療［12］。安羅替尼作為一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤新生血管和腫瘤細(xì)胞的增殖。安羅替尼對(duì)ES-SCLC 有良好的抗腫瘤活性［13］。然而，安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗后線治療ES-SCLC 的療效和安全性數(shù)據(jù)相對(duì)較少。因此本研究回顧性分析安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗治療ES-SCLC 的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及入排標(biāo)準(zhǔn) 本研究回顧性地篩選了從2018 年8 月到2021 年5 月在天津市北辰醫(yī)院收治的ES-SCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為ES-SCLC；（2）年齡≥ 18 歲；（3）既往經(jīng)過(guò)至少一種系統(tǒng)化療失敗的患者；（4）具有可測(cè)量的靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過(guò)PD-1單抗或安羅替尼治療；（2）臨床活動(dòng)期的腦轉(zhuǎn)移；（3）無(wú)療效評(píng)估資料。

共36 例患者納入，中位年齡為68 歲；ECOG PS評(píng)分0 - 1 分17 例（47.2%）、2 分19 例；男性26 例；非吸煙者9 例；鉑敏感型17 例，鉑耐藥型19 例；5 例接受過(guò)一線治療，16 例接受過(guò)二線治療，15 例接受過(guò)≥ 三線治療；7 例有穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移；有30 例既往接受過(guò)放療；有6 例既往接受靶向治療。安羅替尼初始劑量為12 mg 和10 mg 患者分別有25 例和11 例；PD-1 單抗使用卡瑞利珠、信迪利和帕博利珠的患者分別為17 例、13 例和6 例。主要研究終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)是OS、ORR、DCR 和安全性。本研究已獲北辰醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：2018071901），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 安羅替尼每日一次，連續(xù)14 d，停7 d，PD-1 單抗第1 天劑量200 mg，靜脈滴注，每3 周為一個(gè)周期。直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。允許安羅替尼劑量調(diào)整。影像學(xué)評(píng)估采用 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)按照常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.03 版進(jìn)行記錄［14］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；采用Kaplan-Meier 法繪制PFS 和OS 生存曲線，使用Log rank 檢驗(yàn)計(jì)算基線亞組的生存差異及亞組間的PFS 差異，P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 36 例患者中，ORR 為27.8%（95%CI：14.2% ～ 45.2%），DCR 為80.6%（95%CI：64.0%～ 91.8%），由瀑布圖（圖1）可知大多數(shù)患者靶病灶明顯縮小。

圖1 36 例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑治療的ES-SCLC 患者最佳療效瀑布圖Fig.1 Waterfall plot for the best percentage change in target lesion of the 36 ES-SCLC patients receiving anlotinib combined with PD-1 blockades therapy

2.2 遠(yuǎn)期療效 截至2021 年6 月，隨訪時(shí)間0.6 ～23.5 月，中位隨訪時(shí)間8.5 個(gè)月；PFS 為4.6 個(gè)月（95%CI：3.1 ～ 6.1）（圖2），OS 為9.3 月（95%CI：3.3 ～ 15.3）（圖3）。

圖3 36 例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑治療ES-SCLC 患者總生存期曲線圖Fig.3 The OS of the 36 ES-SCLC patients who were treated with anlotinib combined with PD-1 blockades administration

2.3 無(wú)進(jìn)展生存期的影響因素分析

2.3.1 單因素分析 根據(jù)基線特征進(jìn)行單因素分析，分析因素有年齡、ECOG PS 評(píng)分、性別、是否吸煙、一線治療復(fù)發(fā)類型、治療線數(shù)、是否有腦轉(zhuǎn)移、是否有放療史、否有靶向藥物治療史、安羅替尼起始劑量及PD-1 抑制劑種類。ECOG PS 評(píng)分和一線鉑類藥物敏感度與PFS 顯著相關(guān)，ECOG PS 評(píng)分0-1 分患者的PFS 顯著優(yōu)于評(píng)分2 分患者（PFS：5.6 月vs.3.8 月，P= 0.021），鉑耐藥型患者的PFS顯著劣于鉑敏感型患者（PFS：3.8 月vs.5.2 月，P=0.041）（表1）。

表1 根據(jù)基線特征對(duì)36 例ES-SCLC 患者的PFS 單因素分析Tab.1 Univariate analysis for PFS of the 36 ES-SCLC pts according to baseline characteristics characteristics

2.3.2 多因素分析 ECOG PS 評(píng)分對(duì)PFS 的影響存在顯著差異，表明ECOG PS 評(píng)分（HR= 0.68，P= 0.029）為PFS 的獨(dú)立影響因素（表2）。

表2 基于Cox 模型對(duì)PFS 顯著影響的基線特征進(jìn)行多因素分析Tab.2 Multivariate Cox Regression Analysis for PFS according to baseline characteristics

2.4 不良反應(yīng) 32 例（88.9%）出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRARs），14 例（38.9%）出現(xiàn)3 - 4 級(jí)TRARs，未出現(xiàn)5 級(jí)不良反應(yīng)，總體TRARs 可耐受，結(jié)果如表3。

表3 36 例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的ES-SCLC的安全性分析Tab.3 Safety profile of the 36 ES-SCLC pts receiving anlotinib combined with PD-1 blockades 例（%）

3 討論

近幾年，雖然帕博利珠和納武利尤單藥治療ES-SCLC 的Ⅱ期研究表現(xiàn)出可觀的療效和安全性［15，16］，由于Ⅲ期研究OS 為陰性，帕博利珠和納武利尤的SCLC 適應(yīng)證均已撤回。因此探索ES-SCLC新的聯(lián)合治療方案尤為重要，尤其是探索PD-1單抗聯(lián)合抗血管生成治療。本研究為安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗后線治療ES-SCLC提供了真實(shí)世界證據(jù)，可能是治療ES-SCLC的一種有效且安全的方案。

本研究納入36 例受試者，與KEYNOTE-028 的基線特征相似［17］。本研究ORR 為27.8%，DCR 為80.6%，PFS 為4.6 個(gè)月，顯示出良好的療效，結(jié)果優(yōu)于拓?fù)涮婵刀€治療SCLC 的結(jié)果，ORR 為21.7%，DCR為64.5%，PFS為2.8個(gè)月［18］。在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗ES-SCLC患者中，魯比卡?。↙urbinectedin）二線治療SCLC 的ORR 為35%，DCR 為68%，mPFS 為3.5 個(gè)月，mOS 為9.3 個(gè)月［19］，這與本研究結(jié)果相似。此外，安羅替尼單藥治療SCLC 的ORR 為4.9%［6］，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，PD-1 單抗單藥治療SCLC 的ORR 不足20%［20］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合方案對(duì)腫瘤的治療具有潛在的協(xié)同作用，這與阿替利珠聯(lián)合貝伐珠治療HCC 的結(jié)論一致［12］。

最近FAN 等［21］開(kāi)展了卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療ES-SCLC 的Ⅱ期研究，納入59 例患者，ORR為34%，其高于本研究（ORR：34%vs.27.8%），可能因?yàn)楸狙芯渴腔仡櫺栽O(shè)計(jì)，患者的依從性低于前瞻性研究。在ECOG PS 評(píng)分的比例方面，研究表明PS 評(píng)分差與較差的預(yù)后相關(guān)［22］，本研究ECOG PS 評(píng)分為2 分的患者占52.8%，高于FAN 的試驗(yàn)（0.0%）。多因素分析表明，ECOG PS 評(píng)分是PFS 的獨(dú)立影響因素，這與之前的研究結(jié)論一致［23］。

安羅替尼聯(lián)合派安普利用于含鉑化療經(jīng)治的SCLC，ORR 為42.86%，DCR 為71.43%，PFS 為4.62 個(gè)月，最常見(jiàn)3 級(jí)AE 為高血壓（28.6%）和疲乏（14.3%）［24］。安羅替尼聯(lián)合信迪利二線及以上治療ES-SCLC，ORR 為48.7%，DCR 為79.5%，PFS為6.0 個(gè)月，OS 為16.1 個(gè)月，3 級(jí)及以上TRAEs 為52.4%［25］。安羅替尼聯(lián)合信迪利的ORR 及OS 高于本研究，可能與安羅替尼聯(lián)合信迪利研究的PS 0 - 1 分（83.4%vs.47.2%）、既往一線治療比例（47.6%vs.13.9%）高于本研究有關(guān)。總之，安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗二線及以上治療SCLC 顯示出初步的療效。

安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗的總體不良反應(yīng)是可耐受≥ 3 級(jí)TRARs 的發(fā)生率為38.9%，低于卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療ES-SCLC（≥ 3 級(jí)TRARs為72.9%）。本研究最常見(jiàn)的TRARs 是高血壓、疲勞、腹瀉和手足綜合征，可能與安羅替尼相關(guān)，并且與安羅替尼在ES-SCLC 患者的安全性數(shù)據(jù)一致［26］。使用PD-1 單抗引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，如皮疹、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生（RCCEP）、肺炎的發(fā)生率較低。RCCEP 是17 例接受卡瑞利珠治療患者的特定不良反應(yīng)。因此接受卡瑞利珠治療患者實(shí)際的RCCEP 發(fā)生率為23.5%，低于卡瑞利珠單藥治療其他腫瘤的發(fā)生率（約60%）［27］?？傊擦_替尼聯(lián)合PD-1 單抗的安全性良好。

本研究的局限性：（1）樣本量較小僅納入36 例患者，聯(lián)合治療的療效仍需在更多患者中進(jìn)一步證實(shí)；（2）未進(jìn)行PD-1 表達(dá)水平檢測(cè)，其與聯(lián)合方案療效的相關(guān)性需進(jìn)一步研究。綜上所述，安羅替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療ES-SCLC 顯示出一定的療效，耐受性良好，可作為ES-SCLC 標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的一種選擇。

【Author contributions】LI Jianguo designed and performed the experiments and wrote the article.LI Shuman performed the experiments.CHEN Hui revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.