盧立,彭偲偲,程靜,劉立,宋紅萍

(武漢市第四醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430033)

糖尿病是由遺傳和環(huán)境共同引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)顯示,2021年全球成人糖尿病患者約1.4億例,中國糖尿病患者占26%,且呈現(xiàn)逐年上升趨勢,其中2型糖尿病占比>90%[1]。糖尿病需長期堅(jiān)持用藥,目前對(duì)降糖藥物使用情況分析以單中心研究[2-5]為主,無法反映某地區(qū)系統(tǒng)用藥規(guī)律。筆者在本研究選取2018—2021年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)全部降糖藥物購藥數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析,比較非胰島素類和胰島素類降糖藥及傳統(tǒng)與新型降糖藥物的使用現(xiàn)狀,尋找降糖藥物使用規(guī)律和趨勢,為合理使用降糖藥物及政策制定提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 資料來源于“長江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)”[艾昆緯企業(yè)管理咨詢(上海)有限公司提供數(shù)據(jù)支持]提供的武漢地區(qū)33家入網(wǎng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)(三級(jí)28家,二級(jí)5家)2018—2021年降糖藥物的購藥數(shù)據(jù),包括藥物通用名、商品名、規(guī)格、劑型、采購量、采購金額等。

數(shù)據(jù)庫藥品分組分類依據(jù)來源于世界衛(wèi)生組織(WHO)的ATC系統(tǒng),按降糖藥物上市時(shí)間,一般將胰島素類、α-糖苷酶抑制劑、磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類稱為傳統(tǒng)降糖藥物,將近年上市的二肽基肽酶4(dipeptidyl-4,DPP-4)抑制劑、高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制劑稱為新型降糖藥物[6]。

1.2研究方法 采用用藥頻度分析法和金額排序法,對(duì)2018—2021年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥頻度(defined daily dose,DDDs)、購藥金額、限定日費(fèi)用(defined daily cost,DDC)、排序比(B/A)以及年均復(fù)合增長率(CAGR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用Microsoft Excel 2016版軟件對(duì)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)按年份以藥物通用名進(jìn)行統(tǒng)計(jì),為方便同一通用名的藥物匯總,對(duì)不同廠家、不同規(guī)格的降糖藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗,將藥物采購量轉(zhuǎn)化為用藥頻度:根據(jù)WHO官網(wǎng)[7]提供的限定日劑量(DDD)值,確定DDD,網(wǎng)站未提及DDD值,結(jié)合《新編藥物學(xué)》(第18版)[8]及藥物說明書推薦的平均日劑量確定;DDDs=藥物的消耗總量/該藥的DDD值,反映某藥物的使用頻率及實(shí)際消耗量,具有可加性,其值越大,說明藥物使用頻率越高。DDC和排序比反映藥物經(jīng)濟(jì)性,DDC=藥物年度購藥金額/藥物DDDs,其值越小,說明藥價(jià)越便宜,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小,其值越大,說明藥價(jià)越貴,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。B/A=藥物采購金額排序(B)/DDDs排序(A),反映藥物的購藥金額和DDDs的同步性,比值越接近1,說明同步性越好[9-10]。CAGR=[(止年費(fèi)用或用量/始年費(fèi)用或用量)1/(止年-始年)-1]×100%,CAGR反映特定時(shí)間段內(nèi)購藥金額和DDDs的年度復(fù)合增長率。

2 結(jié)果

2.1各類降糖藥物購藥金額、構(gòu)成比及CAGR 2018—2021年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)降糖藥物購藥金額波動(dòng)在2.1億～3.1億元人民幣,CAGR為-0.6%。其中傳統(tǒng)降糖藥物購藥金額逐年下降,新型降糖藥物購藥金額則迅速增長。構(gòu)成比居首的胰島素類占降糖藥物購藥金額1/3,其他傳統(tǒng)降糖藥物市場份額逐年降低,而新型降糖藥物及復(fù)方降糖藥市場份額逐年增長且CAGR顯著高于整體水平。見表1。

表1 2018—2021年各類降糖藥物的購藥金額、構(gòu)成比和CAGR

2.2各類降糖藥物DDDs、構(gòu)成比及CAGR 2018—2021年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)降糖藥物DDDs總量呈增長趨勢,CAGR為4.65%。傳統(tǒng)降糖藥物(雙胍類除外)DDDs逐年下降,其中胰島素類、α-糖苷酶抑制劑、磺酰脲類構(gòu)成比排在前3位;新型降糖藥物、復(fù)方降糖藥DDDs、構(gòu)成比逐年增長。而新型降糖藥物及復(fù)方降糖藥構(gòu)成比逐年上升。見表2。

表2 2018—2021年各類降糖藥物的DDDs、構(gòu)成比和CAGR

2.3排序前10位非胰島素類降糖藥物購藥金額、DDDs 2018年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)購藥目錄覆蓋非胰島素類降糖藥物29種,2019年新增度拉糖肽、利司那肽、洛塞那肽,2021年新增索馬魯肽、埃格列凈、二甲雙胍格列吡嗪。購藥金額排序中,阿卡波糖、二甲雙胍、吡格列酮/二甲雙胍、格列齊特、西格列汀、利格列汀、利拉魯肽連續(xù)4年排序前10位。DDDs排序顯示,阿卡波糖、二甲雙胍、格列齊特、格列美脲、吡格列酮/二甲雙胍、西格列汀、伏格列波糖、利格列汀連續(xù)4年排名前10位,其中阿卡波糖和二甲雙胍連續(xù)4年排序前2位。見表3。

表3 購藥金額、DDDs排序前十位的非胰島素類降糖藥物

2.4DDC排序前10位的非胰島素類降糖藥物及其B/A 2018—2021年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)DDC排序前10位的非胰島素類降糖藥物基本為新型降糖藥物,且DDC有逐年下降趨勢;其中艾塞那肽降幅最大,由2018年45.18 元·d-1降至2021年10.62元·d-1。DDC排序顯示,艾塞那肽、利拉魯肽、米格列醇始終排序前10位,均>10元·d-1。多數(shù)藥物的B/A接近1,其中利拉魯肽B/A最小,2021年僅0.15。見表4。

表4 DDC排序前10位非胰島素類降糖藥物及其B/A

2.5排序前10位的胰島素類藥物購藥金額、DDDs 2018年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)購藥目錄覆蓋胰島素類藥物17種,2020年新增德谷門冬雙胰島素。購藥金額排序顯示,甘精胰島素、門冬胰島素30、門冬胰島素、30/70混合重組人胰島素、地特胰島素、賴脯胰島素25、賴脯胰島素50連續(xù)4年排序前10位,其中甘精胰島素和門冬胰島素30連續(xù)4年排名前2位。DDDs排序顯示,甘精胰島素、門冬胰島素30、門冬胰島素、30/70混合重組人胰島素、賴脯胰島素25、賴脯胰島素50、胰島素注射液(短效)連續(xù)4年排序前10位,其中甘精胰島素和門冬胰島素30連續(xù)4年排名前3位。見表5。

表5 購藥金額、DDDs排序前10位的胰島素類藥物

2.6DDC排序前10位的胰島素類藥物及其B/A 長效胰島素類似物DDC逐年降低,但仍明顯高于其他類型胰島素,德谷胰島素、地特胰島素和甘精胰島素DDC連續(xù)4年排序前3位且均>20 元·d-1,其他類型胰島素DDC均<10 元·d-1。長效胰島素類似物B/A均<1,介于0.3～0.7,其他類型胰島素B/A在1附近波動(dòng)。見表6。

表6 DDC排序前10位胰島素及其B/A

2.7部分降糖藥物生產(chǎn)廠家分布情況 限于文章篇幅,對(duì)DDDs排名靠前及集采中選品種主要生產(chǎn)廠家進(jìn)行統(tǒng)計(jì),數(shù)據(jù)顯示DDDs值排序靠前的降糖藥物生產(chǎn)企業(yè)以進(jìn)口原研廠家為主,占據(jù)多數(shù)市場份額(阿卡波糖除外),該特征在新型降糖藥物與胰島素類藥物中表現(xiàn)尤為突出。2018—2021年武漢市降糖藥物國家集中帶量采購中選品種為阿卡波糖膠囊、二甲雙胍片、格列美脲片、格列齊特緩釋片,那格列奈片、瑞格列奈片、恩格列凈片、卡格列凈片及沙格列汀片,執(zhí)行集中帶量采購政策后,中選品種價(jià)格明顯下降且DDDs值逐步提升,部分產(chǎn)品DDDs超過原研產(chǎn)品,同時(shí)也間接推動(dòng)非中選品種降價(jià)。但仍有部分品種(二甲雙胍、卡格列凈、恩格列凈、沙格列汀、瑞格列奈),與其原研藥品DDDs值相當(dāng)甚至仍高于集采中選品種。數(shù)據(jù)見表7。

表7 部分降糖藥物廠家分布情況

3 討論

2018—2021年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中,傳統(tǒng)降糖藥物DDDs所占比例最大,但有逐年降低趨勢且內(nèi)部分化;新型降糖藥物DDDs占比快速增長,但與傳統(tǒng)降糖藥物相比仍有不小差距;復(fù)方降糖藥DDDs占比穩(wěn)步增長,CAGR達(dá)到22.34%。部分新型降糖藥物及長效胰島素類似物DDC偏高,出現(xiàn)購藥金額與DDDs不同步的情況。集采中選國產(chǎn)廠家替代情況良好,但仍有部分品種替代率有望提升。

3.1傳統(tǒng)降糖藥物所占市場份額最大,但不同類別藥物發(fā)展趨勢各異 傳統(tǒng)降糖藥物效果顯著,在本研究中占據(jù)降糖藥物市場最大份額。胰島素類連續(xù)4年在10大類降糖藥物中購藥金額和DDDs均位列首位。其中胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于人胰島素[11-12],其DDDs占比遠(yuǎn)高于后者;指南[1]中將基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素均作為起始胰島素治療的首選方案,但前者能更加平穩(wěn)長效控制基礎(chǔ)血糖、血糖波動(dòng)小,其DDDs占比逐年增長。預(yù)混胰島素雖DDDs占比最大,但在平穩(wěn)控制血糖和使用靈活性上不如基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素的方案,呈現(xiàn)逐年降低趨勢。

傳統(tǒng)口服降糖藥物中,阿卡波糖和二甲雙胍DDDs始終位列前2位,DDDs占比小幅波動(dòng)。前者高頻使用與國人碳水化合物為主的飲食習(xí)慣相適應(yīng),且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小。后者作為國內(nèi)外各大指南推薦的一線用藥和藥物聯(lián)合治療的基石[1,13],降糖效果顯著且有心血管獲益證據(jù)[1]。磺酰脲類DDDs排序在十大類降糖藥物中連續(xù)4年穩(wěn)居前3位,這可能與其降糖效果顯著及DDC遠(yuǎn)低于其他降糖藥物有關(guān)。但占比逐年降低,一部分原因可能與其低血糖風(fēng)險(xiǎn)高于其他口服降糖藥物,另外也有來自新型降糖藥的沖擊。格列奈類和噻唑烷二酮類在降糖藥中所占份額少,且萎縮嚴(yán)重?？赡芘c其降糖效果及DDC未明顯優(yōu)于磺酰脲類,且噻唑烷二酮可增加水鈉潴留、心力衰竭和骨折的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3.2新型降糖藥物市場份額快速增長,但與傳統(tǒng)降糖藥物仍差距明顯 國內(nèi)外糖尿病指南[1,13]中推薦SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑可作為部分2型糖尿病患者的起始治療,兩者在心血管、腎臟方面獲益明確,且具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)勢[14-21],購藥金額及DDDs迅速增長。在DDC大幅下降后,SGLT-2抑制劑在2021年DDDs占比首次超過雙胍類和DPP-4抑制劑;而GLP-1受體激動(dòng)劑由于DDC偏高及給藥途徑的限制,其DDDs占比較小。

DPP-4抑制劑由于無額外心血管獲益[22],且DDC相對(duì)傳統(tǒng)口服降糖藥高,作用機(jī)制又與GLP-1受體激動(dòng)劑相似,其DDDs占比自2019年起逐年減少,2021年僅高于格列奈類、噻唑烷二酮類及GLP-1受體激動(dòng)劑位列第7位。

3.3復(fù)方降糖藥強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,不容小覷 復(fù)方降糖藥療效確切,降糖機(jī)制上形成優(yōu)勢互補(bǔ),同時(shí)也提高患者用藥依從性,相較于傳統(tǒng)的階梯治療方案,早期聯(lián)合治療可使2型糖尿病患者的血糖盡早得到有效控制,從而改善預(yù)后[23]。2021年購藥金額和DDDs在10大類降糖藥物中分別位列第2位和第4位,CAGR>20%,僅次于SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑。其中吡格列酮二甲雙胍連續(xù)4年在所有降糖藥物購藥金額和DDDs排序中均位列前6位。

3.4部分藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,購藥金額和DDDs同步性差 糖尿病需長期藥物治療,患病率上升[24]及并發(fā)癥[23]將給患者家庭和社會(huì)發(fā)展帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此藥物經(jīng)濟(jì)性至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn),新型降糖藥DDC大幅下降后將帶動(dòng)DDDs增長。例如SGLT-2抑制劑DDC在2020年大幅降低,其DDDs及占比在2020—2021年出現(xiàn)大幅增長,B/A亦穩(wěn)定在合理區(qū)間。說明適宜的價(jià)格能促進(jìn)優(yōu)勢降糖藥使用。而部分藥物B/A<1,存在量價(jià)分離的情況,在長效胰島素類似物及部分GLP-1受體激動(dòng)劑中尤為突出。以甘精胰島素和利拉魯肽為例,2021年兩者B/A分別為0.1和0.15。對(duì)于B/A小的藥物,有必要調(diào)整價(jià)格,以減輕患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.5中選國產(chǎn)廠家替代情況良好,但仍有部分品種替代率有望提高 本研究中前5輪集采中選品種國產(chǎn)廠家替代情況良好,部分品種國產(chǎn)替代率不及預(yù)期,可能與本研究涵蓋的時(shí)間段有關(guān);也可能有疫情導(dǎo)致的產(chǎn)能和配送問題有關(guān),亦從側(cè)面反映醫(yī)患雙方對(duì)集采中選藥品質(zhì)量、療效和安全性的擔(dān)憂,目前我國整體缺乏集采藥品臨床療效和安全性的真實(shí)世界證據(jù),使醫(yī)生和患者對(duì)于選用集采藥品仍有很多顧慮,這也是醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步落實(shí)集采工作常態(tài)化和制度化建設(shè)的難點(diǎn)和重點(diǎn)。

4 總結(jié)和思考

2018—2021年武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)降糖藥物使用情況與相關(guān)指南推薦方案基本一致,循證證據(jù)已成為臨床藥物選擇的重要依據(jù)。本研究覆蓋的醫(yī)療機(jī)構(gòu)新型降糖藥占比明顯小于國際市場,市場潛力巨大。傳統(tǒng)口服降糖藥(雙胍類除外)由于未發(fā)現(xiàn)明確的心血管獲益,未來市場空間或?qū)⑦M(jìn)一步縮小。對(duì)于占比最大的胰島素類藥物而言,國家集采疊加新藥專利期相繼到期,胰島素價(jià)格大幅下降,國產(chǎn)品種替代將加速,安全系數(shù)更好的胰島素類似物將有望獲得更大的市場空間。聯(lián)合用藥已成為重要治療手段,既利于提升降糖效果,又利于防治相關(guān)并發(fā)癥。從本研究中復(fù)方降糖藥用藥情況預(yù)測,未來其將繼續(xù)維持高增長態(tài)勢。

藥品集中帶量采購政策自實(shí)施以來社會(huì)效應(yīng)良好,逐步實(shí)現(xiàn)藥品降價(jià)保質(zhì)、藥品行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)、公立醫(yī)院深化改革、醫(yī)療保障減負(fù)增效。本研究中集采品種購藥金額大幅下降,其騰出的市場份額由心腎獲益更明確的品種填補(bǔ),購藥總金額較政策執(zhí)行前變化不大,但對(duì)防治相關(guān)并發(fā)癥、延緩疾病進(jìn)程、減輕患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有積極意義,這也與湖北省開展的“323”攻堅(jiān)行動(dòng)相得益彰,同時(shí)也預(yù)示著集采藥品談判范圍進(jìn)一步擴(kuò)大已勢在必行。這對(duì)我國制藥企業(yè)來說既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn),能推動(dòng)行業(yè)升級(jí)轉(zhuǎn)型,加速產(chǎn)品的市場置換,引導(dǎo)制藥企業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈的重構(gòu)與革新(成本、質(zhì)量與技術(shù))。糖尿病仿制藥市場競爭已進(jìn)入白熱化,迫使國內(nèi)藥企向Fast-follow及First-in-class轉(zhuǎn)向,企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展必須依靠以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的產(chǎn)品梯隊(duì)的迭代來實(shí)現(xiàn)(產(chǎn)品線優(yōu)化),需要加強(qiáng)研發(fā)、提升質(zhì)量、做大規(guī)模、接軌國際。同時(shí)政府需加強(qiáng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)力度,引導(dǎo)媒體正確地推進(jìn)仿制藥宣傳,提高公眾對(duì)仿制藥認(rèn)可度。鼓勵(lì)專家學(xué)者加大真實(shí)世界的研究,用數(shù)據(jù)說明仿制藥的療效質(zhì)量[25],促進(jìn)仿制藥替代。相信隨著相關(guān)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步挖掘,國產(chǎn)仿制藥會(huì)得到越來越多的認(rèn)可,這也是國際慣例。在有一定數(shù)據(jù)支撐的情況下,醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品采購和目錄更新時(shí),就能更加理性地在原研和仿制之間選擇。

綜上所述,糖尿病藥物治療已進(jìn)入新時(shí)代,目前降糖策略已從單純“控制血糖”為中心的管理模式轉(zhuǎn)向以“降低心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡結(jié)局”為中心的個(gè)體化管理模式,兼顧血糖控制與并發(fā)癥的綜合管理。本研究通過分析武漢地區(qū)33家醫(yī)療機(jī)構(gòu)降糖藥物使用情況,整體評(píng)價(jià)了各類降糖藥物的使用趨勢,為政府部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定相關(guān)政策、遴選藥物目錄提供一定參考與數(shù)據(jù)支撐。