倪春艷,張蕾

(1.江蘇省常州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,常州 213000;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215228)

1 病例介紹

患者,男,57歲,身高173 cm,體質(zhì)量72 kg,體表面積1.85 m2。2022年5月15日因“反復(fù)咳嗽咯痰30年,氣喘半個(gè)月,加重1 d”入院?；颊?0年來(lái)反復(fù)咳嗽咯痰,以黃膿痰多見(jiàn),時(shí)有白黏痰,痰無(wú)異味,受涼感冒后好發(fā),每年持續(xù)>3個(gè)月,自行口服止咳化痰藥后好轉(zhuǎn),無(wú)發(fā)熱,無(wú)活動(dòng)性胸悶氣喘,未曾到醫(yī)院正規(guī)治療。既往慢性支氣管炎、肺氣腫、高血壓疾病病史?；颊? d前胸悶氣喘加重,咳嗽伴咯中等量黃黏痰,伴發(fā)熱(體溫38.5 ℃)。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.63×109·L-1,中性粒細(xì)胞比例90.2%,超敏C反應(yīng)蛋白65.38 mg·L-1。胸部CT:右肺下葉占位伴感染;慢性支氣管炎肺氣腫;右側(cè)胸腔積液。心電圖:竇性心動(dòng)過(guò)速,R波遞增不良。入院體格檢查:體溫36.6 ℃,脈搏88次·min-1,呼吸率16次·min-1,血壓114/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。急性病面容,體型偏胖。胸廓:桶狀胸,肋間隙增寬。雙肺呼吸音稍粗,雙下肺可聞及干、濕性啰音。診斷為:慢性支氣管炎急性發(fā)作;肺氣腫;肺占位性病變。入院后予注射用哌拉西林/他唑巴坦(4.0 g/0.5 g)4.5 g,q8h,聯(lián)合莫西沙星400 mg,qd,靜脈滴注;異丙托溴銨500 μg、沙丁胺醇5 mg、布地奈德霧1 mg,bid,霧化治療7 d后好轉(zhuǎn)。2022年5月23日復(fù)查增強(qiáng)CT:右下肺占位伴阻塞性炎癥,右肺門(mén)影增大,右肺門(mén)影增大,右側(cè)胸腔積液。支氣管鏡檢查后病理診斷:鱗狀細(xì)胞癌。腹部CT、頭顱磁共振成像(MRI)、骨SPECT-CT未見(jiàn)異常。診斷為:肺鱗癌(T4N2M0,Ⅲb期,KPS90分)。與患者及家屬商議后擬予替雷利珠單抗200 mg免疫治療、DP方案(順鉑120 mg+多西他賽120 mg)化療。

患者2022年5月31日15:30予替雷利珠單抗(商品名:百澤安,上海百濟(jì)神州生物科技有限公司,批號(hào):202112054)200 mg,進(jìn)行免疫治療,輸注10 min后突發(fā)面色潮紅,呼吸急促,意識(shí)模糊伴大汗等癥狀。立即暫停替雷利珠單抗,更換0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注,予心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度(SpO2)監(jiān)護(hù),脈搏122次·min-1,呼吸率36次·min-1,血壓83/51 mmHg,SpO272%。處理措施:地塞米松10 mg靜脈推注,去甲腎上腺素18 mg+5%葡萄糖注射液41 mL微泵注入,面罩吸氧6 L·min-1。15:55患者血壓 91/57 mmHg,SpO283%。先后予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注、去甲腎上腺素36 mg+5%葡萄糖注射液32 mL微泵注入、5%碳酸氫鈉注射液150 mL靜脈滴注,維生素C注射液2 g+維生素B6注射液+葡萄糖氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注。16:15患者面部潮紅緩解,呼吸平穩(wěn),脈搏96次·min-1,血壓103/62 mmHg,SpO296%。心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)護(hù)至22:30患者脈搏96次·min-1,血壓113/76 mmHg,SpO298%。撤心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)護(hù)。2022年6月1日予DP方案(順鉑120 mg+多西他賽120 mg)化療,化療過(guò)程順利,予以出院。出院評(píng)估該患者替雷利珠單抗過(guò)敏,暫不考慮免疫治療,保留化療方案,后續(xù)定期化療,4個(gè)療程后評(píng)估療效。出院診斷:肺鱗癌(T4N2M0,Ⅲ b期,KPS90分)、慢性支氣管炎急性加重、休克、阻塞性肺炎。

2 討論

替雷利珠單抗是人源化IgG4 抗程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1)單克隆抗體,該藥在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌和胃癌/胃食管交界癌及鼻咽癌等中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力和安全性[1]。2022年CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南指出PD-1藥物已經(jīng)獲批晚期鱗狀、非鱗狀NSCLC一線治療的適應(yīng)證,在晚期二線治療中也取得可喜的成果。紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類(lèi)聯(lián)合帕博利珠單抗或替雷利珠單抗用于晚期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、鱗癌一線治療(Ⅰ級(jí)推薦)[2]。

替雷利珠單抗與過(guò)敏性休克的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià):根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[3]采用的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本病例進(jìn)行評(píng)價(jià)。①過(guò)敏性休克發(fā)生在患者靜脈滴注替雷利珠單抗后10 min,時(shí)間關(guān)系具有合理性;②患者使用替雷利珠單抗前生命體征平穩(wěn),且發(fā)生過(guò)敏性休克前僅使用一種藥物,無(wú)法用其他合并藥物及疾病解釋此過(guò)敏性休克的發(fā)生;③患者未再次使用替雷利珠單抗進(jìn)行治療?？紤]到說(shuō)明書(shū)中未提及該不良反應(yīng),該病例替雷利珠單抗與過(guò)敏性休克的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。目前相關(guān)文獻(xiàn)及藥品說(shuō)明書(shū)指出替雷利珠單抗主要不良反應(yīng)為:免疫相關(guān)性(肺炎、心肌炎、胰腺炎、腹瀉及結(jié)腸炎、肝炎、腎炎);免疫相關(guān)性?xún)?nèi)分泌疾病(甲狀腺功能減退、亢進(jìn)甲狀腺炎、腎上腺皮質(zhì)功能不全、高血糖);皮膚不良反應(yīng);輸液反應(yīng)等[4-7]。截至2022年10月,檢索中國(guó)國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP Database for Chinese Technical Periodicals,VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Database)、Pubmed、Medline等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)均未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道[8]。因此,替雷利珠單抗引起的過(guò)敏性休克屬于新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

過(guò)敏性休克為IgE抗體介導(dǎo)的 I 型變態(tài)反應(yīng)。具體發(fā)生機(jī)制為變應(yīng)原特異性IgE抗體結(jié)合嗜堿粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞表面的高親和力Fc受體,導(dǎo)致嗜堿粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞脫顆粒,釋放白三烯、組胺、血小板活化因子及蛋白酶等一系列炎性遞質(zhì),這些遞質(zhì)可使機(jī)體平滑肌收縮,毛細(xì)血管擴(kuò)張,血管通透性和腺體分泌增加從而引起局部或全身炎癥反應(yīng)。然而,大量研究表明I型變態(tài)反應(yīng)還存在著一條IgG抗體介導(dǎo)的超敏反應(yīng),IgG型抗體與變態(tài)原復(fù)合物通過(guò)與嗜堿粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面FcγRⅢ結(jié)合,使細(xì)胞迅速釋放血管活性介質(zhì)所引起。這類(lèi)介質(zhì)在極短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)血容量減少,血壓降低甚至休克癥狀[9]。研究表明免疫球蛋白IgG單克隆抗體英夫利西單抗、卡瑞利珠單抗、阿替利珠單抗等藥物可致患者過(guò)敏性休克,原因是IgG抗體具有一定的抗原性和免疫原性[10-12]。替雷利珠單抗是人源化IgG4單克隆抗體,因此,替雷利珠單抗具有一定的抗原性和免疫原性會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生I 型變態(tài)反應(yīng)。

替雷利珠單抗治療NSCLC取得很好的治療效果,隨著其廣泛使用,發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)可能會(huì)越來(lái)越多,應(yīng)從安全性、有效性、合理性、個(gè)體化等多方面評(píng)估該藥物的臨床價(jià)值。綜上,建議臨床在使用替雷利珠單抗過(guò)程中,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù),加強(qiáng)對(duì)新型免疫藥物引起的新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)的重視,一旦出現(xiàn)不良反應(yīng),應(yīng)及時(shí)救治,確保患者用藥安全。