陳秋平,邵明義,崔鴻雁,呂蘭青,陳曉琦

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州 450000)

原發(fā)性肝癌作為我國(guó)常見(jiàn)的腫瘤之一,是我國(guó)第2位腫瘤致死病因[1],約70%肝癌患者就診時(shí)已處晚期或轉(zhuǎn)移狀態(tài)[2],手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率高[3],5年總體生存率<15%[4],目前以索拉非尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑與多種治療手段的聯(lián)合應(yīng)用是目前唯一有效的標(biāo)準(zhǔn)治療[5],但總體療效尚不理想。在《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》中,已經(jīng)將度伐利尤單抗+曲美木單抗作為I級(jí)專(zhuān)家推薦和1A類(lèi)證據(jù),將度伐利尤單抗單藥作為Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦與1A類(lèi)證據(jù)[1]。

近期,一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放和多中心的Ⅲ期HIMALAYA臨床試驗(yàn)首次評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合曲美木單抗在既往未接受全身治療的不可切除肝癌患者中的療效[6]。研究結(jié)果顯示:度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗組的中位總生存期(median overall survival,mOS)與中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression- free survival,mPFS)分別是16.43和3.78個(gè)月,度伐利尤單抗組mOS與mPFS分別是16.56和3.65個(gè)月,筆者目前尚未見(jiàn)研究評(píng)估該治療方案治療晚期肝癌的經(jīng)濟(jì)性。本研究通過(guò)建立Markov模型,測(cè)算度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合曲美木單抗方案治療晚期肝癌的成本,旨在從衛(wèi)生體系角度完成對(duì)度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗治療晚期肝癌的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià),從而比較其成本-效用,旨在為臨床選擇更具經(jīng)濟(jì)性的一線(xiàn)治療方案、降低患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)提供參考。

1 資料與方法

1.1目標(biāo)人群與治療方案 患者資料與治療方案信息來(lái)源于HIMALAYA研究[7],該試驗(yàn)是一項(xiàng)在我國(guó)多個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本研究目標(biāo)人群與試驗(yàn)的目標(biāo)患者群體一致,納入標(biāo)準(zhǔn):符合條件的患者為≥18歲肝細(xì)胞癌患者,以前沒(méi)有接受過(guò)系統(tǒng)治療,具有巴塞羅那臨床肝癌B期或C期,Child-Pugh評(píng)分A級(jí),東部合作腫瘤學(xué)組織表現(xiàn)狀態(tài)評(píng)分0或1,根據(jù)實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST v1.1),至少有一處可測(cè)量的病變。排除標(biāo)準(zhǔn):需要非藥物手段干預(yù)的腹腔積液,主門(mén)靜脈血栓形成,乙型和丙型肝炎病毒混合感染。共納入782例未接受系統(tǒng)治療的肝癌患者,其中度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗組393例,度伐利尤單抗組389例。度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗組用藥方案:以4周為1個(gè)治療周期,第一周期:度伐利尤單抗1 500 mg,曲美木單抗 300 mg,之后每周期單用度伐利尤單抗1 500 mg,q4周。度伐利尤單抗組治療方案:度伐利尤單抗1 500 mg,每4周1次。治療直至死亡、無(wú)法忍受的毒性、撤回知情同意或協(xié)議中規(guī)定的其他原因?yàn)橹埂?/p>

1.2模型結(jié)構(gòu) 根據(jù)晚期肝癌的疾病進(jìn)展,本研究使用TreeAge Pro 2011版軟件建立無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、疾病進(jìn)展(progressed disease,PD)和死亡(death,D)的三狀態(tài)markov模型,進(jìn)行成本-效用分析。假設(shè)患者均從PFS狀態(tài)進(jìn)入模型,模型周期設(shè)為1個(gè)月,模擬研究時(shí)長(zhǎng)為120個(gè)循環(huán)周期,時(shí)長(zhǎng)為10年。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2020)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”),成本和效用的設(shè)定貼現(xiàn)率為5%[7]。模型輸出主要結(jié)果為總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life year,QALY)和增量成本-效用比(incremental cost-utility ratio(ICUR)。本研究生存曲線(xiàn)(KM曲線(xiàn))擬合在R 4.2.0軟件中完成,MARKOV模型構(gòu)建在TreeAge Pro 2011軟件中完成。

圖1 兩種治療方案的OS曲線(xiàn)最優(yōu)擬合外推

圖2 兩種治療方案的PFS曲線(xiàn)最優(yōu)擬合外推

表1 原始文獻(xiàn)和重構(gòu)的患者數(shù)據(jù)生存分析結(jié)果比較

表2 KM曲線(xiàn)擬合分布的AIC和BIC值

表3 兩組PFS和OS曲線(xiàn)的最優(yōu)擬合分布及其參數(shù)

1.4成本及效用參數(shù) 本研究采用的是我國(guó)衛(wèi)生體系角度,結(jié)合原始研究及我國(guó)醫(yī)療情況,本研究目標(biāo)人群的成本項(xiàng)目主要包括藥品成本、疾病管理成本、隨訪(fǎng)成本及相關(guān)不良反應(yīng)處理成本。度伐利尤單抗價(jià)格采用藥智網(wǎng)(https://www.yaozh.com)2022年中標(biāo)價(jià)。度伐利尤單抗注射液(規(guī)格:500 mg/10 mL)為每瓶18 088元,根據(jù)用藥方案,度伐利尤單抗每周期(4周)用藥成本為54 264元;根據(jù)HIMALAYA研究,隨訪(fǎng)檢測(cè)成本包括計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT);掛號(hào)診斷費(fèi)、靜脈輸液費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、門(mén)診留觀床位費(fèi)和隨訪(fǎng)檢測(cè)成本來(lái)自北京、廣州、上海、深圳、鄭州等10省市衛(wèi)生健康委官方網(wǎng)站公布的醫(yī)療服務(wù)價(jià)格的中位值[11];不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)源于HIMALAYA研究,本研究?jī)H納入原始研究中嚴(yán)重程度≥3級(jí),且發(fā)生率>3%的不良反應(yīng)事件,且假設(shè)每種不良反應(yīng)只發(fā)生1次:天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高[12]和腹瀉[13]等不良反應(yīng)的成本通過(guò)文獻(xiàn)結(jié)合臨床實(shí)際用藥獲得,具體見(jiàn)表4。

表4 Markov模型的成本參數(shù)

1.5不確定性分析 考慮到納入模型的各項(xiàng)參數(shù)可能存在一定范圍內(nèi)的波動(dòng),導(dǎo)致結(jié)果可能產(chǎn)生差異甚至扭轉(zhuǎn),為了檢驗(yàn)Markov模型中參數(shù)的穩(wěn)健性,對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析,掛號(hào)診斷費(fèi)、靜脈輸液費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、門(mén)診留觀床位費(fèi)和隨訪(fǎng)成本等參數(shù)的上下限分別為10 個(gè)省市衛(wèi)生健康委官方網(wǎng)站發(fā)布服務(wù)價(jià)格的最大值和最小值;健康效用值采取95%的置信區(qū)間;剩余參數(shù)以基礎(chǔ)值的±20%為上下限進(jìn)行單因素敏感性分析(deterministic sensitivity analysis,DSA),結(jié)果以旋風(fēng)圖形式展示;通過(guò)二階蒙特卡洛模擬對(duì)各個(gè)參數(shù)的分布抽樣進(jìn)行概率敏感性分析(probabilistic sensi-tivitv analysis,PSA),結(jié)果以成本效果平面散點(diǎn)圖和成本效果可接受曲線(xiàn)的形式呈現(xiàn)。

1.6情景分析 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)和度伐利尤單抗生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合組織推出的慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目,旨在為符合度伐利尤單抗治療適應(yīng)證的低收入者提供藥品救助。故本研究又探討在度伐利尤單抗慈善贈(zèng)藥情況下兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性。目前,度伐利尤單抗針對(duì)低收入患者的贈(zèng)藥方案如下:第一輪,患者自費(fèi)使用度伐利尤單抗2個(gè)療程后,可以免費(fèi)獲得2個(gè)療程的藥品援助;第二輪,患者再自費(fèi)使用度伐利尤單抗4個(gè)療程后,可以免費(fèi)獲得藥品援助4個(gè)療程;第三輪,患者自費(fèi)使用度伐利尤單抗6個(gè)療程后,可以獲得免費(fèi)藥品援助8個(gè)療程,在疾病不出現(xiàn)進(jìn)展的前提下,后續(xù)可循環(huán)申請(qǐng)贈(zèng)藥,本研究假設(shè)所有患者均滿(mǎn)足度伐利尤單抗的慈善贈(zèng)藥條件。

2 結(jié)果

2.1基礎(chǔ)分析結(jié)果 基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示:度伐利尤聯(lián)合曲美木單抗組和度伐利尤單抗組成本費(fèi)用分別為646 481.33元和598 386.95元,獲得的QALY分別為7.77年和7.66年。前者較后者多獲得0.11個(gè)QALYs,同時(shí)成本增加48 094.37元,ICUR值為444 022.05元/QALY。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可知,1～3倍2021年我國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP)為80 976～242 928元。使用3倍2021年我國(guó)人均GDP作為意愿支付(willingness to pay,WTP)閾值的判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),ICUR值遠(yuǎn)大于我國(guó)3倍人均GDP。

2.2情景分析 當(dāng)考慮度伐利尤單抗的慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目時(shí),將為患者節(jié)省部分費(fèi)用,減輕患者家庭負(fù)擔(dān)。度伐利尤聯(lián)合曲美木單抗組和度伐利尤單抗組成本費(fèi)用分別為329 055.97元284 574.14元,獲得的QALY分別為7.77年和7.66年。ICUR值為410 669.91元/QALY,但在3倍2021年我國(guó)人均GDP的閾值下是該方案仍不具有經(jīng)濟(jì)性。

2.3單因素敏感性分析 DSA分析結(jié)果顯示:PFS狀態(tài)效用值、PD狀態(tài)效用值、曲美木單抗周期成本及度伐利尤單抗周期成本等參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響程度較大,腹瀉處理成本、隨訪(fǎng)成本及天冬氨酸增高處理成本等參數(shù)影響較小,旋風(fēng)圖見(jiàn)圖3。

2.4概率敏感性分析 PSA結(jié)果以成本效果可接受曲線(xiàn)和成本效果散點(diǎn)圖表示。成本效果平面散點(diǎn)圖見(jiàn)圖4。二階蒙特卡洛模擬,每次增加1 000個(gè)個(gè)案,遞增至3 000次時(shí),分析結(jié)果穩(wěn)定,大部分PSA值均在95%的置信區(qū)間圈內(nèi),以3倍2021年我國(guó)人均GDP作為WTP時(shí),PSA值均都落在線(xiàn)上。成本效果可接受曲線(xiàn)見(jiàn)圖5。度伐利尤聯(lián)合曲美木單抗組治療晚期肝癌的經(jīng)濟(jì)性隨著WTP的上升而增加,而度伐利尤單抗組則恰恰相反。當(dāng)WTP約在500 000元時(shí),兩組具有相同的經(jīng)濟(jì)性概率;當(dāng)WTP≥900 000元時(shí),度伐利尤聯(lián)合曲美木單抗組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。PSA與基礎(chǔ)分析結(jié)果保持一致。

圖4 成本-效果平面散點(diǎn)圖

圖5 成本-效果可接受曲線(xiàn)

3 討論

近年來(lái),肝細(xì)胞癌系統(tǒng)的治療進(jìn)展突飛猛進(jìn),隨著多種新的治療策略和藥物應(yīng)用于臨床,患者的生存獲益大幅度改善,尤其是以對(duì)細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)、細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4( cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)治療在晚期肝癌一線(xiàn)治療領(lǐng)域的療效顯著[14],為肝細(xì)胞癌治療結(jié)局帶來(lái)新的希望,成為晚期肝癌一線(xiàn)治療的推薦方案。在《2022 CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》中,已經(jīng)將度伐利尤單抗+曲美木單抗作為I級(jí)專(zhuān)家推薦和1A類(lèi)證據(jù),將度伐利尤單抗單藥作為Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦與1A類(lèi)證據(jù)。

本研究首次利用三狀態(tài)Markov模型,從衛(wèi)生服務(wù)體系分析度伐利尤聯(lián)合曲美木單抗組雙免疫治療方案和度伐利尤單抗單藥方案治療晚期肝癌的經(jīng)濟(jì)性。研究結(jié)果表明度伐利尤聯(lián)合曲美木單抗組比度伐利尤單抗組多獲得0.11個(gè)QALYs,但成本也隨之增加48 094.37元;由于度伐利尤單抗的慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目為患者節(jié)省部分費(fèi)用,對(duì)其進(jìn)行情境分析,其結(jié)果顯示ICUR值仍遠(yuǎn)高3倍2021年我國(guó)人均GDP。單因素敏感性分析結(jié)果顯示PFS狀態(tài)效用值、PD狀態(tài)效用值、度伐利尤單抗周期成本和曲美木單抗成本等參數(shù)的影響程度較大。概率敏感性分析結(jié)果表明僅當(dāng)WTP>90萬(wàn)元時(shí),度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%?；谏鲜龇治鼋Y(jié)果,筆者認(rèn)為度伐利尤聯(lián)合曲美木單抗組雙免疫治療方案不具有成本效果優(yōu)勢(shì)。由于度伐利尤單抗在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短,尚未納入醫(yī)保藥品目錄,其價(jià)格較高,所帶來(lái)的成本劣勢(shì)仍無(wú)法通過(guò)臨床療效來(lái)彌補(bǔ)。今后隨著人均GDP不斷提升和醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)比例的逐漸增加[15],度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗組方案能否成為最具有成本效果的方案有待進(jìn)一步研究。

本研究與其他運(yùn)用Markov模型進(jìn)行成本效果研究一樣,雖然模型法能模擬疾病的自然發(fā)展歷程,在有限的醫(yī)療資源中評(píng)價(jià)上述兩種治療肝癌的經(jīng)濟(jì)性,但存在一些局限性。①本模型的生存曲線(xiàn)擬合基于嚴(yán)格限制患者條件的國(guó)際大型三期臨床試驗(yàn),患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)明確,依從性較高,但在臨床上,其疾病轉(zhuǎn)歸和生存狀況受到諸多因素的影響,從而使本研究中患者的各個(gè)疾病轉(zhuǎn)歸期與臨床實(shí)際情況存在差異。②根據(jù)“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020”,由于目前國(guó)內(nèi)缺乏符合原發(fā)性肝癌患者的效用值,故本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索從已發(fā)表研究中獲取健康效用值,雖然肝癌患者疾病進(jìn)展情況相同,但由于存在種族差異,其效用值可能不完全符合我國(guó)患者的臨床實(shí)際情況,其分析結(jié)果可能具有一定偏倚。③本研究?jī)H納入≥3級(jí)且發(fā)生>3%的不良反應(yīng),即天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和腹瀉,研究時(shí)不可能考慮上述藥物存在的所有不良反應(yīng),且每個(gè)不良反應(yīng)僅考慮發(fā)生1次,不良反應(yīng)的處理成本與實(shí)際臨床有一定差異。④本研究治療方案為度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗的雙免疫治療方案和度伐利尤單抗單藥方案,而實(shí)際生活中,不僅限于此兩種治療方案,并且臨床醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者個(gè)體情況選擇不同藥物。⑤曲美木單抗在國(guó)內(nèi)還未上市,考慮到曲美木單抗的使用劑量和次數(shù),其對(duì)整組治療方案的經(jīng)濟(jì)影響偏小,故使用唯一的上市同類(lèi)藥物伊匹木單抗同等劑量的價(jià)格作為參考。本研究對(duì)曲美木單抗進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),有利于提供適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和理論依據(jù),從而指導(dǎo)藥品價(jià)格的合理定位,保證藥品的實(shí)際價(jià)值,對(duì)控制藥品費(fèi)用的過(guò)度增長(zhǎng)也有很大幫助。