唐睿,湯依群

(中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院臨床藥學(xué)教研室,江蘇 南京 211198)

糖尿病在全球的發(fā)病率和死亡率逐年升高。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病主要并發(fā)癥之一,最初由Rubler發(fā)現(xiàn),定義為排除冠狀動(dòng)脈疾病以及瓣膜性心臟病等因素由糖尿病獨(dú)立引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常[1]。DCM患者大多最初表現(xiàn)為無(wú)明顯癥狀的舒張期心功能受損但收縮功能保留的心功能障礙,進(jìn)而最終發(fā)展為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HF with preserved ejection fraction,HFpEF)[2]。糖尿病心肌病與早期心肌代謝紊亂密不可分。糖尿病心肌早期脂代謝異常包括前期糖異生增加、胰島素抵抗引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變、心肌脂肪酸攝取與利用增加以及脂毒性產(chǎn)物累積等,這一系列過(guò)程會(huì)誘發(fā)系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮功能障礙從而導(dǎo)致心肌纖維化引發(fā)HFpEF[3]。叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O(Forkhead transcription factor O,FoxO)是叉頭框轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead transcription factor,FOX)家族的O亞組,首次在果蠅中發(fā)現(xiàn),主要在維持組織穩(wěn)態(tài),抵抗衰老、調(diào)節(jié)自噬等方面發(fā)揮作用,與壽命延長(zhǎng)、癌癥、糖尿病相關(guān)[4]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示FoxO通過(guò)調(diào)控脂代謝參與糖尿病心肌病的發(fā)生與發(fā)展。本文旨在總結(jié)FoxO參與糖尿病心肌病脂代謝的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控,為預(yù)防治療DCM提供新的思路。

1 脂代謝異常誘發(fā)糖尿病心肌病

心臟主要利用脂肪酸其次是葡萄糖來(lái)獲取能量,在正常心肌中約有40%～60%的線粒體ATP來(lái)自脂肪酸的氧化。心肌幾乎不儲(chǔ)存能量底物,必須從血液中連續(xù)獲取。體循環(huán)中的游離脂肪酸(free fatty acid,FA)主要通過(guò)載脂蛋白形式輸送到心臟[5]。脂肪酸通過(guò)脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(fatty acid translocase,FAT/CD36)或被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入心肌細(xì)胞,隨后被?；o酶A合成酶(acyl-coenzyme A synthetases,ACS)活化為?；o酶A,并通過(guò)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(carnitine palmitoyl transferase 1,CPT-1)進(jìn)入線粒體參與脂肪酸氧化[6]。過(guò)氧化物酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)α以及其共激活劑過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)也能促進(jìn)脂肪酸的攝取和氧化[7]。糖尿病患者早期肝糖異生增加使血糖持續(xù)升高,心臟暴露于超量的脂肪酸和碳水化合物中引起心肌胰島素抵抗,胰島素抵抗進(jìn)而引起心肌葡萄糖攝取減少脂肪酸攝取增加。在糖尿病心肌中脂肪酸氧化也有所增加,但是心肌脂肪酸攝取遠(yuǎn)大于脂肪酸氧化使得大量脂質(zhì)沉積,并且脂肪酸氧化會(huì)抑制葡萄糖氧化,心肌代謝由糖代謝轉(zhuǎn)向FA氧化降低心臟效率[8]。脂質(zhì)大量累積還會(huì)產(chǎn)生毒性脂代謝產(chǎn)物如長(zhǎng)鏈?；o酶A,長(zhǎng)鏈酰基肉堿,神經(jīng)酰胺,二?；视秃腿；视偷取Ｐ募≈|(zhì)累積以及過(guò)度使用脂肪酸氧化會(huì)產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激破壞心肌細(xì)胞中的線粒體功能,這些脂質(zhì)的積累通過(guò)破壞線粒體電子傳遞增加ROS使ATP合成速率受損,并且會(huì)誘發(fā)心肌細(xì)胞炎癥、凋亡,促使心功能障礙[9-10]。脂肪酸堆積還會(huì)引起心肌細(xì)胞肥大并激發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等其他應(yīng)激反應(yīng),觸發(fā)炎性介質(zhì)和成纖維介質(zhì)的釋放,如白介素-6(interleukin,IL-6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)等激活心臟間質(zhì)和血管周圍成纖維細(xì)胞,使心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積增加,并增加心室硬度的交聯(lián)程度,形成心肌纖維化[11]。纖維化改變的程度與舒張功能障礙的嚴(yán)重程度直接相關(guān),引起糖尿病心肌結(jié)構(gòu)與功能病變,進(jìn)而最終發(fā)展為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)[11]。

2 FoxO的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

FoxO家族在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要包含4種亞型,FoxO1/FKHR,FoxO3/FoxO3a/FKHRL1,FoxO4/AFX和FoxO6。四者共同包含一個(gè)相同的110個(gè)氨基酸的DNA結(jié)合域(DNA-binding domain,DBD),即Forkhead(FKH)域,與下游靶基因啟動(dòng)子結(jié)合,負(fù)責(zé)調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄[12],除此之外FoxO序列中還包含核定位(nuclear localization signal,NLS)區(qū)域,核輸出序列(nuclear export sequence,NES),以及轉(zhuǎn)錄激活域(transactivation domain,TA)來(lái)保障轉(zhuǎn)錄活性。除了FoxO6缺乏一個(gè)含磷酸化位點(diǎn)的高度保守區(qū)域[13],所有FoxO亞型都具有相對(duì)一致的結(jié)構(gòu)域以及轉(zhuǎn)錄后修飾(post-translational modifications,PTMs)位點(diǎn)[14]。FoxO主要通過(guò)參與下游靶基因轉(zhuǎn)錄來(lái)參與到細(xì)胞增殖、自噬、凋亡、代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)[15-17]。

FoxO的轉(zhuǎn)錄后修飾(PTMs)是影響其轉(zhuǎn)錄活性的主要途徑,主要包括磷酸化、乙?；⒎核鼗?、甲基化等,針對(duì)FoxO蛋白結(jié)構(gòu)的不同位點(diǎn)氨基酸進(jìn)行不同種類的PTMs會(huì)影響FoxO在細(xì)胞中的亞細(xì)胞定位、與DNA或其他調(diào)節(jié)因子結(jié)合、降解等過(guò)程[4]。其中對(duì)FoxO的基本調(diào)節(jié)途徑為胰島素信號(hào)介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑,其誘導(dǎo)FoxO磷酸化與14-3-3蛋白結(jié)合,產(chǎn)生的復(fù)合物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中,磷酸化的FoxO蛋白受到核排斥的負(fù)調(diào)節(jié),轉(zhuǎn)錄活性降低。當(dāng)Akt處于去磷酸失活狀態(tài)時(shí),FoxO蛋白停留在細(xì)胞核中并調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[18-19]。此外,FoxO的轉(zhuǎn)錄活性也受到伴侶蛋白調(diào)節(jié)。伴侶蛋白(信號(hào)分子、轉(zhuǎn)錄因子和輔因子)與不同PTMs的FoxO結(jié)合參與FoxO介導(dǎo)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[20]。

3 FoxO引起DCM早期心臟脂代謝紊亂

在糖尿病狀態(tài)下負(fù)責(zé)調(diào)控FoxO的PI3K/Akt通路活性通常下降,FoxO不受抑制進(jìn)而能通過(guò)轉(zhuǎn)錄下游代謝相關(guān)基因參與DCM代謝紊亂,如血糖升高、血脂累積、脂肪酸利用增加等,而脂質(zhì)積累以及脂肪酸氧化又會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)心肌氧化應(yīng)激,并且通過(guò)c-Jun N 末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、Ste20樣激酶(mammalian sterile 20-like kinase 1,MST1)等通路促進(jìn)FoxO進(jìn)入細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄,形成惡性循環(huán)(見圖1)。

這枚鑰匙很快出現(xiàn)了，這就是一位名為板垣喜久子的女士。津村洋介法官撥通了這位自稱認(rèn)識(shí)趙碧琰的女士的電話。板垣喜久子向他提供了另一條線索：趙碧琰是個(gè)左撇子。

圖1 FoxO在糖尿病心肌病早期脂質(zhì)代謝紊亂中的作用和調(diào)節(jié)。FoxO主要通過(guò)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的下游靶基因的轉(zhuǎn)錄參與脂毒性,并主要通過(guò)PI-3K/Akt、JNK和MST1途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)

FoxO1會(huì)在高脂肪飲食誘導(dǎo)合并高血壓的HFpEF小鼠心肌中誘發(fā)脂質(zhì)積累[34]。心肌中的FA攝取主要通過(guò)CD36進(jìn)行,在DCM中CD36的表達(dá)上調(diào)[35]。暴露于高棕櫚酸水平的心肌細(xì)胞通過(guò)FoxO1/誘導(dǎo)性NO-合酶(iNOS)/CD36途徑增加甘油三酯(TG)的攝取[36]。在禁食狀態(tài)下,胰島素分泌降低,FoxO1通過(guò)增加膜CD36含量來(lái)增加C2C12肌肉細(xì)胞的FA攝取和氧化[36-37]。在db/db小鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)FoxO1與PPARγ均表達(dá)升高,PPARγ能增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(fatty acid transport proteins,FATP)、CD36的表達(dá)增加脂肪酸攝取。在FoxO1腺病毒誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)FoxO1與PPARγ啟動(dòng)子的結(jié)合,提高了PPARγ的mRNA表達(dá)水平[38]。高糖高脂誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中PPARγ1的K77位點(diǎn)類泛素樣(small ubiquitin-like modifier,SUMO)修飾使其能更強(qiáng)地結(jié)合FoxO1,從而加重內(nèi)皮胰島素抵抗[39]。

3.2 FoxO促進(jìn)心肌脂質(zhì)攝取與脂肪酸氧化體循環(huán)中脂質(zhì)累積為心肌攝取脂肪酸提供豐富來(lái)源。FoxO能通過(guò)結(jié)合到載脂蛋白C-Ⅲ(Apo C-Ⅲ)啟動(dòng)子上,促進(jìn)Apo C-Ⅲ的表達(dá),加重體循環(huán)中的甘油三酯(triglyceride,TG),可能促進(jìn)了胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的高三酰甘油血癥[29]。FoxO1能在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下轉(zhuǎn)錄3T3-L1脂肪細(xì)胞中的甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase,ATGL),水解甘油三酯,釋放FA進(jìn)入體循環(huán)中,敲降FoxO1會(huì)降低ATGL的表達(dá)并且減少異丙腎上腺素刺激的脂解[30]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)G0/G1開關(guān)-2蛋白(G0S2)能直接與ATGL結(jié)合,從而抑制ATGL水解脂肪,FoxO通過(guò)刺激ATGL并抑制肝臟中的G0S2表達(dá)增加甘油三酯分解[31-32]。不僅如此,FoxO1還能通過(guò)激活肝臟微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal TG transfer protein,MTP)轉(zhuǎn)錄增加體內(nèi)VLDL。將FoxO1-RNAi遞送到糖尿病db/db小鼠肝臟會(huì)引起FoxO1在肝臟中耗竭,導(dǎo)致MTP和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的產(chǎn)生減少[33]。

基于語(yǔ)篇銜接分析的定語(yǔ)從句教學(xué)主要是引導(dǎo)學(xué)生在認(rèn)識(shí)到一般性代詞和副詞的照應(yīng)手段的基礎(chǔ)上，把握關(guān)系代詞和關(guān)系副詞對(duì)先行詞的照應(yīng)及其連接功能，在理解和認(rèn)知上進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)。此種方法避免煩冗規(guī)則的死記硬背，更為重要的是培養(yǎng)學(xué)生的英語(yǔ)句子意識(shí)和語(yǔ)篇銜接意識(shí)。此種思路不僅僅可用于定語(yǔ)從句的語(yǔ)法知識(shí)教學(xué)，對(duì)于學(xué)生在寫作中正確運(yùn)用定語(yǔ)從句，增強(qiáng)語(yǔ)篇連貫意識(shí)也具有重要意義。

當(dāng)明確導(dǎo)聯(lián)錯(cuò)接類型后，就可以利用Einthoven三角定律糾正因肢體導(dǎo)聯(lián)夾錯(cuò)接造成的異常肢導(dǎo)聯(lián)心電圖。依據(jù)前文推導(dǎo)，N導(dǎo)聯(lián)夾錯(cuò)接上肢會(huì)打破Einthoven三角平衡，新形成的心電圖無(wú)法通過(guò)導(dǎo)聯(lián)夾互換或鏡像改變而還原成正常導(dǎo)聯(lián)連接狀態(tài)的心電圖。一旦發(fā)現(xiàn)這種心電圖，必須重新作圖。假設(shè)錯(cuò)接后的肢體導(dǎo)聯(lián)為Ⅰ′、Ⅱ′、Ⅲ′、aVR′、aVL′、aVF′，則得出其余幾種肢體導(dǎo)聯(lián)錯(cuò)接的心電圖快速調(diào)整方式如表3所示。

3.1 FoxO介導(dǎo)肝糖異生與胰島素抵抗糖異生主要發(fā)生在肝臟代謝途徑中,受胰島素的嚴(yán)密調(diào)控。當(dāng)肝臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生障礙時(shí),糖異生作用增加,導(dǎo)致葡萄糖產(chǎn)生過(guò)多引起糖尿病空腹高血糖。大量研究認(rèn)為FoxO1是介導(dǎo)胰島素對(duì)糖異生作用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在生理?xiàng)l件下胰島素通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路激活FoxO1磷酸化向胞漿移動(dòng),抑制糖異生的關(guān)鍵限速酶葡萄糖-6-磷酸激酶(glucose-6-phosphokinase,G6Pase)及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)轉(zhuǎn)錄過(guò)程,調(diào)節(jié)生理狀態(tài)下血糖下降[21]。而在糖尿病狀態(tài)下胰島素缺乏或胰島素抵抗引起經(jīng)典Akt通路下調(diào),減少對(duì)FoxO1的抑制從而引起G6Pase與PEPCK轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致血糖升高。除此之外,FoxO1本身轉(zhuǎn)錄增加也能增加肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生。腺嘌呤核苷酸(AMP)可以通過(guò)抑制2型糖尿病db/db小鼠的組蛋白甲基化刺激肝FoxO1轉(zhuǎn)錄來(lái)增加肝糖合成[22]。但值得注意的是,肝臟中的FoxO1耗竭不會(huì)導(dǎo)致小鼠糖異生完全消除。有研究發(fā)現(xiàn),與FoxO1不同,FoxO6因缺乏NES域的Akt磷酸化位點(diǎn)導(dǎo)致其無(wú)法在胰島素刺激下進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中,胰島素能通過(guò)直接刺激FoxO6核內(nèi)磷酸化改變其在細(xì)胞核內(nèi)的構(gòu)象,使其不能結(jié)合到下游靶基因啟動(dòng)子從而降低G6Pase以及PEPCK的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)減少糖異生[23]。在胰島素抵抗期間,FoxO6表達(dá)升高,并且有研究發(fā)現(xiàn)肝臟中FoxO6敲除小鼠還會(huì)出現(xiàn)空腹低血糖現(xiàn)象[24]。另外,FoxO3與FoxO4分別缺失的db/db小鼠無(wú)論是空腹血糖還是糖耐量與db/db小鼠相比都沒(méi)有明顯降低,FoxO1與FoxO3同時(shí)敲除的db/db小鼠雖然在一定程度上改善了肝糖升高但是也造成了脂肪合成增加[25]。針對(duì)FoxO不同亞型對(duì)糖異生的誘導(dǎo)還有待進(jìn)一步探究。

FoxO家族也參與機(jī)體胰島素抵抗。抑制肝臟中的FoxO1表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)肝臟胰島素受體敲除(liver-specific disruption of the insulin receptor,LIRKO)小鼠的β細(xì)胞增生以減輕體內(nèi)胰島素抵抗[26]。同樣,脂肪特異性胰島素受體敲除小鼠表現(xiàn)出白色和棕色脂肪組織完全喪失,葡萄糖耐受不良,胰島素抵抗,在此基礎(chǔ)上再敲除此類小鼠脂肪中的FoxO1、FoxO3、FoxO4能夠減輕這些癥狀[27]。在胰島素抵抗的衰老大鼠和肥胖小鼠的肝臟中FoxO6表達(dá)升高。健康小鼠體內(nèi)注射FoxO6等位基因(AdV-FoxO6-CA)腺病毒載體也同樣出現(xiàn)胰島素抵抗,并通過(guò)白介素1β(interleukin,IL-1β)促進(jìn)肝臟炎癥[28]。綜上FoxO在代謝綜合征前期能促進(jìn)糖異生,并且誘導(dǎo)胰島素抵抗。

除了通過(guò)上調(diào)CD36增加FA攝取,FoxO1還通過(guò)抑制C2C12細(xì)胞中乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA-carboxylase,ACC)表達(dá),降低丙二酰輔酶A水平從而減少對(duì)β氧化的抑制[37]。心臟中的脂肪酸氧化也受PPARα轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[7]。最近有研究發(fā)現(xiàn),在1型糖尿病小鼠心肌中的Krüppel樣因子-5(KLF5)能直接結(jié)合PPARα啟動(dòng)子并激活其表達(dá),而FoxO1能直接結(jié)合KLF5啟動(dòng)子促進(jìn)心肌利用脂肪酸氧化[40]。FoxO1特異性缺失能夠改善高脂誘導(dǎo)的心臟功能下降,保持了胰島素反應(yīng)性,并誘導(dǎo)了心臟代謝底物的偏好從脂肪酸到葡萄糖恢復(fù)。FoxO1過(guò)度活動(dòng)通過(guò)刺激丙酮酸脫氫酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)來(lái)限制線粒體葡萄糖氧化,在糖尿病心肌細(xì)胞中,活化PDK4還誘導(dǎo)脂肪酸的優(yōu)先攝取和代謝轉(zhuǎn)換[41],誘導(dǎo)心肌底物偏好轉(zhuǎn)向脂肪酸代謝。FoxO在心肌中的表達(dá)增加了脂質(zhì)攝取以及脂肪酸氧化,進(jìn)一步加劇了脂質(zhì)在心肌中的累積。

用微量移液管控制分取體積小于0.5mL，準(zhǔn)確分取1.2中0、0.10、0.50、1.00、2.00、5.00、10.00ng錸標(biāo)準(zhǔn)工作液于盛有1g氧化鎂的坩堝中，90℃烘干，研為粉狀，再加1g氧化鎂，攪拌均勻，覆蓋0.5g氧化鎂，以下操作同1.4樣品的處理，以錸的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，質(zhì)譜信號(hào)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，繪制校準(zhǔn)曲線a，用于測(cè)定錸質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于10ng/g的樣品。

3.3 FoxO參與脂毒性誘發(fā)心肌氧化應(yīng)激與炎癥心肌脂質(zhì)累積會(huì)產(chǎn)生各種脂毒性中間體,如?；鈮A,二酰基甘油和神經(jīng)酰胺,在脂肪毒性心肌病、糖尿病和肥胖的各種嚙齒動(dòng)物模型中,已觀察到心肌脂毒性中間體含量增加與心功能不全有關(guān)[42]。在心力衰竭患者體內(nèi)植入左心室輔助裝置通過(guò)AKT途徑磷酸化FoxO,下調(diào)FoxO的表達(dá),糾正了心肌胰島素抵抗,并且降低了二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺這類毒性脂質(zhì)中間體水平的心肌水平從而改善心臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[43]。心肌脂質(zhì)堆積引起的脂毒性通過(guò)破壞線粒體電子傳輸產(chǎn)生大量ROS以及炎癥,從而促進(jìn)心肌大量損傷誘發(fā)心肌纖維化[8]。大量ROS以及炎癥通過(guò)激活JNK以及MST1促進(jìn)FoxO的核定位和激活。在ROS作用下,JNK與MST1能直接磷酸化并激活FoxO。這種磷酸化修飾破壞了FoxO與14-3-3蛋白的相互作用,從而使FoxO進(jìn)入細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄[44]。在2型糖尿病小鼠心臟和棕櫚酸處理的新生大鼠心室肌細(xì)胞中產(chǎn)生大量ROS誘發(fā)MST1轉(zhuǎn)錄升高,FoxO3a能與MST1啟動(dòng)子結(jié)合并激活下游絲裂原活化蛋白激酶激酶1(MEKK1)/JNK級(jí)聯(lián)反應(yīng),介導(dǎo)心肌脂毒性誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡并產(chǎn)生大量炎癥[45]。在DCM中,飽和脂肪酸也可通過(guò)依賴于Toll樣受體4(TLR4)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1β、IL-6和趨化因子配體2(chemokine C-C motif ligand 2,CCL2),維持心肌炎癥[46]。在暴露于飽和脂肪酸棕櫚酸酯或促炎細(xì)胞因子TNF-α培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中FoxO1表達(dá)顯著升高。針對(duì)高脂喂養(yǎng)小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞的FoxO敲除能改善肌肉炎癥[47]。FoxO也參與到心肌脂毒性引發(fā)的氧化應(yīng)激以及炎癥。

4 總結(jié)與展望

DCM一直沒(méi)有針對(duì)性藥物,靶向代謝途徑可能是未來(lái)治療DCM的方向。近年來(lái)研究提示FoxO通過(guò)轉(zhuǎn)錄代謝相關(guān)靶基因調(diào)控脂代謝參與DCM的發(fā)生發(fā)展,部分研究提示抑制FoxO減輕代謝異?？赡苁侵委烡CM的方向,并且針對(duì)此開發(fā)了FoxO抑制劑來(lái)改善代謝異常[48]。然而糖尿病患者大多會(huì)長(zhǎng)期用藥,有文獻(xiàn)指出長(zhǎng)期抑制FoxO會(huì)降低線粒體自噬可能會(huì)加速衰老并且增加腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[49],長(zhǎng)期抑制FoxO是否會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)也尚不明確,并且對(duì)于FoxO的上述討論仍停留在臨床前研究,糖尿病心肌病的具體機(jī)制以及FoxO轉(zhuǎn)錄因子在其中的作用在很大程度上還有待進(jìn)一步研究。