張賀,王明慧,魏永利*,辛義周,馬傳江*

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥制劑三級(jí)實(shí)驗(yàn)室,山東 濟(jì)南 250011;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,中藥飲片分子鑒定與生物評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室,山東 濟(jì)南 250011;3.聊城市人民醫(yī)院藥學(xué)部,山東 聊城 252000)

半夏為天南星科植物半夏[Pinelliaternata(Thunb.) Breit.]的干燥塊莖[1],其炮制品半夏曲味辛,性甘、溫,歸脾、胃、肺經(jīng)[2],主要在四川、重慶、云南、陜西等地銷(xiāo)售。半夏曲不僅具有主原料半夏和姜汁的止嘔、抗炎、止咳、鎮(zhèn)靜等功效,還能發(fā)揮曲類(lèi)中藥共同的健脾消食的藥效,同時(shí)消減半夏的刺激性,充分展示了炮制減毒增效的成果[3-4]。歷代醫(yī)家將半夏曲作為健脾溫胃、燥濕化痰的良藥,香砂和胃丸、柏子養(yǎng)心丸、保寧半夏曲等以半夏曲為組方藥材的中成藥處方至今仍被廣泛使用。

宋代官方主持編撰的《太平惠民和劑局方》中首次明確記載了“半夏曲”,半夏曲的炮制始于宋代,至明代趨于完善并逐漸固定。歷版《中國(guó)藥典》均未收錄半夏曲,不同地區(qū)半夏曲的炮制規(guī)范、發(fā)酵處方、發(fā)酵條件以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均有所不同,因此無(wú)法對(duì)半夏曲進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。本文對(duì)半夏曲的炮制歷史沿革進(jìn)行系統(tǒng)梳理,對(duì)半夏曲在各地區(qū)中藥飲片炮制規(guī)范中的炮制工藝進(jìn)行對(duì)比總結(jié),以期為半夏曲炮制工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供歷史依據(jù)和現(xiàn)實(shí)參考。

1 半夏曲古籍文獻(xiàn)研究

半夏曲為中醫(yī)臨床常用的傳統(tǒng)曲劑,歷經(jīng)數(shù)個(gè)朝代的發(fā)展,對(duì)其性味歸經(jīng)和功效的認(rèn)識(shí)逐漸完善,具體見(jiàn)表1。由表可知,古籍對(duì)半夏曲性味、歸經(jīng)的記載較少,推測(cè)可能是由于半夏曲在本草典籍中位于半夏修治項(xiàng)下,未能單列的緣故,清代葉天士在《類(lèi)證普濟(jì)本事方釋義》中首次記載了半夏曲歸“足陽(yáng)明胃經(jīng)”。對(duì)于半夏曲功效的記載最早見(jiàn)于宋代的《太平惠民和劑局方》:“行氣燥濕,和中消滯”。明代本草中,半夏曲除行滯、燥濕化痰外,吳昆在《醫(yī)方考》中又增加了半夏曲“醒脾”,“益心”之功,并首次提出了半夏曲之“辛”味。李中立[7]指出半夏曲與半夏用藥的區(qū)別,認(rèn)為二者功效相同,但半夏曲“力柔耳”,如吳氏曰:“有半夏能犯胎,如用須去之。若痰多嘔逆,必用之以半夏曲則可”[24]。由此可見(jiàn),“曲之性不甚燥而得中和故也”[9]?！睹貍饕糁票静荽蟪伤幮再x》細(xì)分了半夏曲治療的痰證,火痰、老痰、寒痰、風(fēng)痰等不同的痰證對(duì)應(yīng)不同的造曲方法。清本草多承襲明代對(duì)半夏曲認(rèn)識(shí),翁藻《醫(yī)鈔類(lèi)編》又云半夏曲可:“下逆止嘔”。近代王一仁《飲片新參》對(duì)其形狀、顏色進(jìn)行了描述:“色白,形方?！?/p>

表1 半夏曲的古籍文獻(xiàn)研究

2 半夏曲炮制歷史沿革

不同朝代的制曲方法不盡相同,半夏曲的炮制始于宋代,至明代趨于完善并逐漸固定,主要為造曲法和造醬黃法[29],具體見(jiàn)表2。宋代官方主持編撰的《太平惠民和劑局方》中首次明確記載了“半夏曲”,其中“生姜汁同搗和作曲”的炮制品可視為半夏曲的雛形。由宋至金元,半夏曲的炮制手法較為簡(jiǎn)單,主要由半夏末與姜汁制餅,焙干、炙黃而成。其中對(duì)于半夏末和姜汁的用量比例、發(fā)酵時(shí)間等沒(méi)有明確規(guī)定,發(fā)酵終點(diǎn)也各不相同,《是齋百一選方》以“令發(fā)黃色”為其發(fā)酵終點(diǎn),《女科百問(wèn)》則認(rèn)為以吃之“不辣為度”?！妒驱S百一選方》認(rèn)為“須是五六月內(nèi)做曲”,這是最早對(duì)于發(fā)酵時(shí)令的記載。

表2 半夏曲的炮制歷史沿革

明代半夏曲的炮制有了較大發(fā)展,輔料不再局限于姜汁,多又加入礬湯,現(xiàn)代藥理學(xué)表明,白礬能溶解、腐蝕半夏中的有毒成分草酸鈣針晶,消減其刺激性[58]。除了白礬,明朝在半夏曲的炮制中還常添加不同藥物以使其適應(yīng)不同病情需要[59],如《韓氏醫(yī)通》就首次記載半夏同竹瀝、白礬、豬牙皂、白芥子、霞天膏等和而制曲來(lái)治療不同的痰證。明代醫(yī)家對(duì)造曲的原料比例有了更具象的表達(dá),對(duì)發(fā)酵時(shí)間也有了明確的回答,《醫(yī)學(xué)入門(mén)》載有“用楮葉或紙包裹,以稻草上下盫七日生毛”取出。而針對(duì)發(fā)酵終點(diǎn)的描述,多與李時(shí)珍《本草綱目》記載的“待生黃衣”相同。

清代基本沿用明《韓氏醫(yī)通》和《本草綱目》的制曲方法,汪昂[60]在《本草備要》中總結(jié)增補(bǔ)了各種“藥制半夏曲”統(tǒng)稱(chēng)為“韓飛霞造曲十法”,包括生姜曲、礬曲、皂角曲、竹瀝曲、麻油曲、牛膽曲、開(kāi)郁曲、硝黃曲、海粉曲和霞天曲。

3 半夏曲的現(xiàn)代炮制研究

半夏曲藥用歷史悠久,臨床應(yīng)用較為廣泛,《中國(guó)藥典》2020年版和《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(簡(jiǎn)稱(chēng)部頒標(biāo)準(zhǔn))中,共收載了含有發(fā)酵類(lèi)中藥的成方制劑共計(jì)406個(gè),其中含半夏曲的成方制劑為14個(gè),比例達(dá)到3.4%。然而歷版《中國(guó)藥典》均未收載半夏曲,缺乏地方及國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),使其長(zhǎng)期處于“修合無(wú)人見(jiàn)”的狀態(tài),其有效性和安全性難以得到保證[61]。

3.1 半夏曲在各地炮制規(guī)范中的炮制工藝系統(tǒng)梳理《部頒標(biāo)準(zhǔn)》《全國(guó)炮制規(guī)范》以及全國(guó)十多個(gè)省市中藥飲片炮制規(guī)范中半夏曲的相關(guān)內(nèi)容,發(fā)現(xiàn)不同省市半夏曲的炮制規(guī)范、發(fā)酵處方、發(fā)酵條件以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均有所不同,具體見(jiàn)表3。

表3 半夏曲在各地方炮制規(guī)范中記載情況

半夏曲的組方雖有一定區(qū)別,但均主要由六神曲、白礬、生姜、清半夏、面粉(麥麩)組成,主要區(qū)別在于原輔料、半夏炮制品用量占比等。半夏炮制品種以清半夏、法半夏為主,天津、山東用姜半夏,《中藥大辭典》還選用生半夏和漂半夏。除四川和浙江外,各省市組方都含有六神曲或其原輔料,一般認(rèn)為六神曲的加入能促進(jìn)發(fā)酵,同時(shí)增強(qiáng)消食藥效,六神曲的質(zhì)量與半夏曲的藥效息息相關(guān)。表3中收載的半夏曲炮制規(guī)范中六神曲的炮制工藝和制半夏曲時(shí)加入的方式也各不相同:直接加六神曲與加六神曲原料,六神曲組方,原料比例,青蒿、辣蓼和蒼耳草鮮藥與干品,鮮藥煎煮取汁或直接粉碎。分析表3發(fā)現(xiàn),六神曲的加入方式主要有兩種,以《部頒標(biāo)準(zhǔn)》《全國(guó)炮制規(guī)范》為代表分別加入六神曲成品和六神曲原料,原料中以青蒿、辣蓼和蒼耳草鮮藥煎煮取汁混勻發(fā)酵為主。收集的炮制規(guī)范中,可計(jì)算的半夏炮制品用量占比幾乎都達(dá)到50%以上,其中四川最高,為90.9%,尚未有研究表明其用量與藥效的關(guān)系。

發(fā)酵條件在炮規(guī)中少有體現(xiàn),僅吉林、北京、天津在發(fā)酵時(shí)間上有要求,北京還規(guī)定了發(fā)酵溫度(30～35 ℃)、濕度(70%～80%)、形狀(圓形或6～9 mm立方塊)和干燥溫度(70～75 ℃),酸堿度、菌種、培養(yǎng)基等均未有規(guī)定。近一半的炮規(guī)中描述了發(fā)酵終點(diǎn),與古代多記載的“待生黃衣”不同,各地發(fā)酵終點(diǎn)頗具特色。各地方成品性狀中“色”“味”和功能主治的描述大體一致,“色”以黃、白為主,“味”以酸辣、微辛為主。半夏發(fā)酵制曲后可以增強(qiáng)藥效、降低毒性、產(chǎn)生新的活性成分(酵素等),有降逆止嘔、祛濕化痰、健脾溫胃消積之功。清半夏長(zhǎng)于化濕痰,姜半夏善于止嘔,法半夏用于止咳平喘、調(diào)脾和胃[62],然而半夏不同炮制品主要功效的差異未能在半夏曲的功能主治中顯示出來(lái)。

在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面,目前半夏曲仍多以性狀鑒別為主,然而由于半夏曲要經(jīng)過(guò)獨(dú)特的微生物發(fā)酵過(guò)程,僅從外觀性狀難以判斷其質(zhì)量的優(yōu)劣以及保證用藥的安全、有效。而且隨著現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的發(fā)展,質(zhì)控模式由經(jīng)驗(yàn)型向以質(zhì)量檢驗(yàn)為主的檢驗(yàn)型轉(zhuǎn)變[63],半夏曲質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也與時(shí)俱進(jìn)、逐漸完善,部分增加了顯微、理化、薄層、檢查(水分、總灰分、酸不溶性灰分、黃曲霉毒素)以及浸出物等。其中只有四川檢查了真菌毒素[64]——黃曲霉毒素,半夏曲現(xiàn)今仍多采用自然菌種發(fā)酵的方式,故易造成雜菌的污染,為保證半夏曲的安全性,真菌毒素的檢測(cè)不容忽視。

3.2 半夏曲的炮制品規(guī)半夏曲的炮制品規(guī)主要有炒半夏曲、麩炒半夏曲、蜜麩炒半夏曲。各省市的炮制收載情況詳見(jiàn)表4～5。炒半夏曲均列在半夏曲炮制項(xiàng)下,其炮制工藝固定,皆按清炒法炒至微黃～黃棕色。北京、黑龍江、陜西將麩炒半夏曲作為單列品種,其中湖南、黑龍江炮制規(guī)范雖名為炒半夏曲,實(shí)為麩炒。麩炒半夏曲的炮制工藝也相對(duì)穩(wěn)定,按麩炒法炒至黃色～深黃色,在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面,與半夏曲相似,多以性狀鑒別為主,近幾年逐漸加入顯微、薄層、檢查(水分、總灰分、酸不溶性灰分)等鑒別方法。

表4 炒半夏曲收載情況

表5 麩炒半夏曲收載情況

4 小結(jié)與討論

歷代記載的半夏曲炮制工藝不盡相同,自宋代有記載以來(lái),半夏加姜汁及至礬水制曲的炮制工藝一直沿用至今,本意是抑制其毒性,及至明代,出現(xiàn)加入各種藥物和半夏制成的“藥制半夏曲”以適應(yīng)不同的病癥,發(fā)展到現(xiàn)在,古今半夏曲的炮制工藝既有一脈相承的相似性,又有按各自繼承的傳統(tǒng)方法變化而來(lái)的差異性,其差異性主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:①半夏及其炮制品的選擇:古人制半夏曲一直選用生半夏(湯洗),現(xiàn)代則用半夏的炮制品。半夏炮制后能顯著降低毒性成分,但兩者制曲后,半夏曲的成分和藥效是否有所差異還有待研究;②六神曲的有無(wú):歷代半夏曲的制備處方都沒(méi)有六神曲,現(xiàn)代制曲為了促進(jìn)發(fā)酵并增加消食藥效加入了六神曲,六神曲或其原輔料在半夏曲中發(fā)揮藥效的作用機(jī)制還未明確;③覆蓋曲餅的材料:現(xiàn)代《部頒標(biāo)準(zhǔn)》《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》及多地地方規(guī)范中對(duì)于造曲工藝的描述過(guò)于簡(jiǎn)單,藥餅沒(méi)有包裹與覆蓋,古人制半夏曲時(shí)常以楮葉、稻草覆蓋,能起到保溫作用,是否對(duì)半夏曲的成分也有影響也值得探討。

各地方半夏曲的炮制工藝雖各具特色,但部分發(fā)酵處方遵循部頒標(biāo)準(zhǔn),部分與《全國(guó)中藥炮制規(guī)范》相似。各地炮制規(guī)范采用的傳統(tǒng)發(fā)酵工藝操作簡(jiǎn)便,成本相對(duì)低廉,但存在許多問(wèn)題:如原料和工藝過(guò)程不統(tǒng)一;原料比例、發(fā)酵時(shí)間、發(fā)酵溫濕度、發(fā)酵終點(diǎn)等工藝參數(shù)需進(jìn)一步優(yōu)化和具體;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善,過(guò)于依賴(lài)主觀判斷,需優(yōu)選與半夏曲安全性和有效性關(guān)聯(lián)的質(zhì)控指標(biāo),對(duì)其進(jìn)行全面的質(zhì)量評(píng)價(jià)。此外,自然菌種的傳統(tǒng)發(fā)酵工藝受各地自然環(huán)境影響,地理位置和氣候環(huán)境的不同導(dǎo)致各地菌種結(jié)構(gòu)差異明顯,半夏曲的質(zhì)量的可控性、穩(wěn)定性得不到保證。建議將半夏曲收載入《中國(guó)藥典》,為半夏曲炮制的規(guī)范性和質(zhì)量的穩(wěn)定性提供國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。