張 蝶,呂 玲

(天津市兒童醫(yī)院、天津大學(xué)兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科; 天津市兒科研究所、天津市兒童出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300074)

Schimke免疫-骨發(fā)育不良(SIOD)是由SCHIMKE等[1]于1974年報(bào)道,是一種常染色體隱性遺傳的罕見(jiàn)疾病,由SMARCAL1基因突變導(dǎo)致[2],國(guó)外既往報(bào)道的發(fā)病率為1/(300～100)萬(wàn),國(guó)內(nèi)目前發(fā)病率不詳,但已有明確診斷的病例報(bào)道[3-5]。Schimke免疫-骨發(fā)育不良是一種進(jìn)行性加重且可累及多個(gè)系統(tǒng)的疾病,主要的臨床表現(xiàn)為短軀干型身材矮小(軀干短、腰椎前突、腹部膨隆)、特殊面容(塌鼻梁、短頸)、皮膚色素沉著、腎病綜合征,患兒因脊柱骨骺發(fā)育不良,影像學(xué)檢查常存在椎體扁平,幾乎所有患兒均有腎臟損害,且呈進(jìn)行性加重,早期表現(xiàn)為蛋白尿,腎臟活檢病理類(lèi)型以局灶節(jié)段性腎小球硬化多見(jiàn)[6-7],另外此疾病常合并T細(xì)胞免疫缺陷、內(nèi)分泌腺功能異常、腦發(fā)育受損等。本文收集1例SIOD患兒的臨床資料,并報(bào)告1處新發(fā)SMARCAL1基因變異位點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 一般情況

患兒,男,就診年齡為5歲3個(gè)月,因“發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)落后5年余伴胸廓畸形2年”于2022年3月21日入院。入院查體:身高82.2 cm(<-3SD),體重11.1 kg,頭圍46.5 cm,胸圍49 cm,腹圍44 cm,指尖距85.5 cm,坐高43.2 cm,坐高/下身長(zhǎng)1.1：1(

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī):血紅蛋白139 g·L-1,白細(xì)胞5.22×109L-1,中性粒細(xì)胞比例56.3%,淋巴細(xì)胞比例31.2%,血小板292×109L-1。尿常規(guī):尿比重(SG)1.024,PH 5.5,蛋白3+,鏡檢紅細(xì)胞0～2個(gè)·HP-1,白細(xì)胞0～1個(gè)·HP-1。糞便常規(guī)未見(jiàn)異常。生化檢查:鈉140 mmol·L-1,鉀4.99 mmol·L-1,鈣2.13 mmol·L-1,磷1.9 mmol·L-1,鎂0.79 mmol·L-1,堿性磷酸酶176 U·L-1,谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 U·L-1,谷草轉(zhuǎn)氨酶35 U·L-1,γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶7 U·L-1,總蛋白51.8(參考值61.0～79.0)g·L-1,白蛋白27.8(參考值39.0～54.0)g·L-1,球蛋白24(參考值15.0～34.0)g·L-1,肌酐24 μmol·L-1,尿素氮3.57 mmol·L-1;血脂:甘油三酯1.20 mmol·L-1(參考值0.00～2.26)mmol·L-1,膽固醇5.82(參考值0.00～5.20)mmol·L-1,高密度脂蛋白1.96(參考值>1.45)mmol·L-1,低密度脂蛋白3.51(參考值0.00～2.59)mmol·L-1。甲功三項(xiàng):T3 1.03 nmol·L-1,T4 130.04 nmol·L-1,TSH 1.59 mU·L-1。ACTH+皮質(zhì)醇:ACTH 29.56 pg·mL-1,皮質(zhì)醇371.0 nmol·L-1。IGF-1 82(參考值22～208)ng·mL-1,IGF-BP 34.74(參考值1.1～5.2)μg·mL-1。甲狀旁腺激素2.75(參考值1.6～6.9)pmol·L-1。25羥維生素D23.7 ng·mL-1,25羥維生素D38.5 ng·mL-1,D2+D314.20 ng·mL-1。24 h尿蛋白定量:1769.3 mg·24 h-1(159.4 mg·kg-1·d-1)。

1.3 影像學(xué)檢查

患兒影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

骨齡:相當(dāng)于3歲6個(gè)月(圖1A)。左上肢長(zhǎng)骨像:左肱骨、左尺橈骨、左肘關(guān)節(jié)諸骨骨質(zhì)未見(jiàn)異常。脊柱全長(zhǎng)側(cè)位片:頸椎椎體變扁,椎間隙變窄,部分胸椎及腰椎椎體呈前高后低改變,脊柱生理曲度存在,部分椎間隙變窄(圖1B)。頭+垂體MRI:雙額頂葉白質(zhì)區(qū)多發(fā)點(diǎn)線(xiàn)樣長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影,考慮血管周?chē)g隙增寬;右側(cè)小腦半球線(xiàn)樣及簇狀低信號(hào)影,考慮發(fā)育性靜脈異常(圖1C),垂體形態(tài)變扁,高度2 mm。

1.4 基因檢測(cè)

本例患兒以矮小就診,臨床表現(xiàn)存在短軀干型身材矮小、特殊面容、全身散在色素沉著,實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示患兒存在低蛋白血癥、高膽固醇血癥、蛋白尿,即提示患兒存在腎病綜合征,影像學(xué)檢查提示本患兒存在脊柱干骺端發(fā)育異常,綜合上述情況,考慮本例患兒為綜合征相關(guān)矮身材,故對(duì)其進(jìn)行相關(guān)基因?qū)W檢查。

征得患兒父母同意后,提取患兒及患兒父母外周血2 mL,提取基因組DNA,提取之后進(jìn)行質(zhì)檢,質(zhì)檢合格后將1～3 μg的基因組DNA片段化至150 bp平均大小,然后進(jìn)行末端修復(fù)、接頭連接和PCR擴(kuò)增,進(jìn)一步測(cè)序,測(cè)序后,將原始數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析并與多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)聯(lián),并進(jìn)行變異有害性預(yù)測(cè)。

基因變異結(jié)果:檢測(cè)到SMACAL1基因變異,分別為C.1334+1G>A(導(dǎo)致氨基酸改變splicing的剪接突變,為曾經(jīng)報(bào)道過(guò)的致病性變異[4-6])和C.1866G>A(導(dǎo)致氨基酸改變P.W622X的錯(cuò)義突變,為既往未報(bào)道的變異)。C.1334+1G>A突變位點(diǎn)來(lái)源為患兒父親,患兒父親該位點(diǎn)為雜合變異,患兒母親該位點(diǎn)無(wú)變異;C.1866G>A突變位點(diǎn)來(lái)源為患兒母親,患兒母親該位點(diǎn)為雜合變異,患兒父親該位點(diǎn)無(wú)變異見(jiàn)表1、圖2—3。

表1 患兒及其父母的基因變異結(jié)果

圖2 來(lái)源于患兒父親的基因變異圖譜

圖3 來(lái)源于患兒母親的基因變異圖譜

基因變異致病性分析:1)c.1334+1G>A(exon7,NM_014140),導(dǎo)致氨基酸改變splicing,為剪接突變。根據(jù)ACMG指南[8],該變異初步判定為致病性變異。2)c.1866G>A(exon12,NM_014140),導(dǎo)致氨基酸改變p.W622X,為無(wú)義突變。根據(jù)ACMG指南[8],該變異初步判定為致病性變異。

2 討論

SIOD為常染色體隱性遺傳性疾病,其診斷基于基因?qū)W檢測(cè)結(jié)果及臨床癥狀。SMACAL1基因變異是導(dǎo)致SIOD主要原因,以雜合復(fù)合變異常見(jiàn)[9-10],且即使具有相同位點(diǎn)的基因突變,臨床表現(xiàn)可不同[11]。多數(shù)患兒以腎臟疾病就診,表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的腎病綜合征,且對(duì)激素治療無(wú)效,預(yù)后較差;多數(shù)患兒死于感染及腎功能衰竭,但目前已有病例報(bào)道通過(guò)序貫干細(xì)胞腎移植后患兒腎功能恢復(fù)正常[12]。SIOD臨床表現(xiàn)常存在身材矮小,典型表現(xiàn)為軀干短小,主要由于脊柱骨骺端發(fā)育不良導(dǎo)致[13-14],常伴有特殊面容、皮膚色素沉著、免疫缺陷、腦血管疾病等情況,另有報(bào)道[15]發(fā)現(xiàn)SIOD有合并腦電圖異常的情況。既往病例報(bào)告[16]報(bào)道的患兒腦血管疾病考慮與腎臟疾病及免疫功能障礙導(dǎo)致血管閉塞性疾病及動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān),而本例患兒出現(xiàn)腦血管發(fā)育異常為既往報(bào)道的病例未報(bào)告的臨床表現(xiàn),目前與SIOD的相關(guān)性尚不明確。經(jīng)檢測(cè),本例患兒存在SMACAL1基因變異,分別為C.1334+1G>A和C.1866G>A,且C.1866G>A的錯(cuò)義突變?yōu)榧韧磮?bào)道過(guò)的變異,結(jié)合本例患兒的臨床癥狀,最終明確診斷為SIOD。

以“矮小”就診的患兒,如合并腎功能損害、骨骺發(fā)育異常、特殊面容、皮膚色素沉著等臨床表現(xiàn),需警惕SIOD可能,明確診斷需基于基因?qū)W檢測(cè)結(jié)果及臨床癥狀。