馬婕 王文娟 余靜

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院高血壓中心,甘肅 蘭州 730000)

心血管疾病和腫瘤是影響人們壽命長(zhǎng)短的兩種主要疾病。隨著以抗血管生成通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用,腫瘤患者的總生存期被顯著延長(zhǎng)[1]。然而與此同時(shí),該類藥物以血壓升高為代表的心血管方面的副作用也不斷顯現(xiàn)出來(lái)。相關(guān)分析表明:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制劑的應(yīng)用顯著增加了癌癥患者的心臟毒性[2-3]。此類副作用限制了該類藥物的應(yīng)用并可能影響患者預(yù)后,同時(shí)增加癌癥患者的心血管死亡率。因此,探索抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的發(fā)病機(jī)制,對(duì)于抗血管生成靶向藥物的順利應(yīng)用、預(yù)防相關(guān)心血管事件等方面至關(guān)重要。

1 高血壓以及抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的流行病學(xué)特點(diǎn)

中國(guó)高血壓調(diào)查[4]顯示,高血壓已累及中國(guó)約2.45億的成人,年齡≥18歲居民高血壓患病標(biāo)化率為23.2%。相比之下,高血壓在癌癥患者及癌癥幸存者中更為普遍。根據(jù)加拿大一項(xiàng)隊(duì)列研究[5]顯示,6 000多例癌癥幸存者中,約43%患有高血壓。新型的癌癥治療以抗血管生成靶向藥物為代表,在抗腫瘤治療方面獲得較大收益,但其最常見(jiàn)的心血管毒副作用也限制了該類藥物的順利應(yīng)用,如嚴(yán)重高血壓的發(fā)生,傳統(tǒng)降壓治療效果不佳等,患者常因難以控制的高血壓而被迫停止抗腫瘤治療[6]。

抗血管生成靶向藥物的臨床應(yīng)用已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可明顯改善患者的預(yù)后,如在一項(xiàng)納入370例轉(zhuǎn)移性腎癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7]中,舒尼替尼組的中位生存期(11個(gè)月)明顯大于對(duì)照組(5個(gè)月)。高血壓、腎功能損傷等是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng),也是限制其應(yīng)用的主要原因之一,其中高血壓是抗血管生成靶向藥物最常見(jiàn)的副作用[8]。在單獨(dú)或聯(lián)合使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑(vascular endothelial growth factor inhibitor,VEGFI)的患者中,根據(jù)藥物種類和劑量的不同,高血壓的發(fā)生率為20%～90%,重度高血壓的發(fā)生率為6%～43%。不同藥物的作用靶點(diǎn)及其致高血壓的發(fā)生率見(jiàn)表1[9]。

表1 VEGFI的類型、作用靶點(diǎn)及發(fā)生率

2 抗血管生成靶向藥物的作用機(jī)制

實(shí)體腫瘤的血管生成是一個(gè)包含眾多因素的復(fù)雜過(guò)程,其可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,其中VEGF和VEGFR發(fā)揮重要的作用[10-11]。人類VEGF基因位于人染色體6p21.3[12]。人類VEGF家族包括:VEGF-A(呈現(xiàn)多種亞型)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長(zhǎng)因子。VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。VEGFR1和VEGFR2主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,但亦可在非內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá),而VEGFR3在內(nèi)皮淋巴細(xì)胞上表達(dá)[13-14]?？寡苌砂邢蛩幬镏饕饔糜赩EGF和VEGFR,最早用于臨床的是貝伐珠單抗,該藥是一種人源化單克隆抗體,可與VEGF的所有亞型結(jié)合,通過(guò)與VEGF結(jié)合并阻止其與其受體相互作用,抑制血管生成[15-16]。近年來(lái),一些新型的抗血管生成藥物相繼被批準(zhǔn)用于臨床,如多靶點(diǎn)的小分子VEGFR抑制劑索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼及國(guó)產(chǎn)新藥阿帕替尼等。他們通過(guò)抑制腫瘤血管系統(tǒng)增殖,以減少腫瘤大小,降低血管通透性,從而防止轉(zhuǎn)移。

3 抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的可能機(jī)制

3.1 一氧化氮信號(hào)通路和內(nèi)皮素-1系統(tǒng)激活

VEGF與VEGFR1或VEGFR2結(jié)合,激活PI3K/Akt信號(hào)通路,引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化并釋放一氧化氮(nitric oxide,NO),因此,VEGFI可降低NO的生物利用度[17-20]。內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種肽,是目前已知的最有效的血管收縮劑,它通過(guò)與平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell,SMC)上內(nèi)皮素A(endothelin A,ETA)/內(nèi)皮素B(endothelin B,ETB)受體結(jié)合,誘導(dǎo)血管收縮,同樣可通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞上的ETB受體結(jié)合,激活eNOS及前列腺素途徑,舒張血管[21]。Kappers等[22]在舒尼替尼誘發(fā)高血壓的豬模型中發(fā)現(xiàn),使用非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑替佐森坦治療后完全緩解了舒尼替尼致血壓升高作用。最近,Mirabito Colafella等[23]使用選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑進(jìn)一步闡明了舒尼替尼誘導(dǎo)的高血壓和蛋白尿是由ETA受體介導(dǎo)的,而非ETB受體,這與已知的ETA介導(dǎo)SMC收縮的作用一致,因此,降低ETA的表達(dá)可能緩解此類高血壓的發(fā)生。筆者團(tuán)隊(duì)前期的研究結(jié)果[24-25]顯示,阿帕替尼可導(dǎo)致其eNOS生成減少、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶生成增加,使得誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/eNOS比例失調(diào);同時(shí)其可使胃癌小鼠模型和大鼠主動(dòng)脈中的ET-1系統(tǒng)激活,ET-1表達(dá)增加,最終導(dǎo)致血管SMC功能紊亂,促進(jìn)高血壓的發(fā)生。這些數(shù)據(jù)均支持NO信號(hào)通路和ET-1系統(tǒng)激活在VEGFI致高血壓中發(fā)揮重要作用。

此外,細(xì)胞來(lái)源的微粒是真核細(xì)胞在細(xì)胞激活或應(yīng)激時(shí)脫落的小的膜性結(jié)構(gòu)(0.1～1.0 μm),被證明在癌細(xì)胞和周圍細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用[26-27]。這種微?？杀欢喾N細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、SMC等分泌,并作為血管損傷的重要生物學(xué)標(biāo)志物。最近的研究[28-30]發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮來(lái)源的微?？勺鳛檩d體將ET-1運(yùn)輸?shù)叫?yīng)細(xì)胞,促進(jìn)ET-1的產(chǎn)生,增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生以及上調(diào)炎癥因子的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷?；趦?nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的微粒可能通過(guò)ET-1系統(tǒng)以及NO信號(hào)通路引起對(duì)內(nèi)皮功能的損傷,進(jìn)而導(dǎo)致高血壓發(fā)生。因此,改善NO的生物利用度或抑制ET-1系統(tǒng)的激活可能是防治這類高血壓的一個(gè)新靶點(diǎn)。此外,監(jiān)測(cè)內(nèi)皮微粒的水平變化可能有助于判斷VEGFI的療效以及其副作用,進(jìn)一步指導(dǎo)癌癥患者的后期診療。

3.2 氧化應(yīng)激

越來(lái)越多的證據(jù)[31]表明,氧化應(yīng)激及其直接后果,包括脂質(zhì)過(guò)氧化,與動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥和炎癥等多種病理狀態(tài)有關(guān)。隨著對(duì)腫瘤心臟病學(xué)這一新的學(xué)科的認(rèn)識(shí),筆者團(tuán)隊(duì)[32]也發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激參與了腫瘤相關(guān)的心肌細(xì)胞損傷,四氫生物蝶呤具有保護(hù)作用。氧化應(yīng)激是由于氧化劑和抗氧化物質(zhì)的不平衡造成的,氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮功能障礙是VEGFI高血壓效應(yīng)的一個(gè)重要因素,一項(xiàng)研究[33]證實(shí)VEGFR抑制劑治療使得血管細(xì)胞ROS生成增高。前期筆者團(tuán)隊(duì)[34]研究顯示,阿帕替尼可引起小鼠血管SMC中的ROS生成增高,血管SMC給予阿帕替尼干預(yù)后,可通過(guò)RhoA/ROCK信號(hào)通路的激活導(dǎo)致ROS生成增加,使得血管SMC增殖速度增加,抗凋亡能力減弱,最終參與高血壓的發(fā)生。因此探索此類藥物在氧化應(yīng)激中的作用,對(duì)研究抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓是很重要的一個(gè)切入點(diǎn)。

3.3 血管收縮和舒張功能異常

微血管稀疏導(dǎo)致微循環(huán)受損和血管阻力增加,可能是VEGFI誘導(dǎo)高血壓的原因之一。一項(xiàng)研究[35]顯示,替拉替尼治療5周后,毛細(xì)血管密度相比基線時(shí)顯著下降。Mourad等[36]發(fā)現(xiàn),在一組轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中,應(yīng)用貝伐珠單抗治療6個(gè)月后,功能性和結(jié)構(gòu)性毛細(xì)血管密度顯著降低。在胃癌小鼠模型中,給予阿帕替尼治療后小鼠腸系膜上動(dòng)脈血管密度顯著降低[25]。然而,由于治療開(kāi)始后血壓迅速升高,且VEGFI停藥后血壓隨即恢復(fù)正常,這種稀疏很可能是功能性的[1]。因此,小血管以及毛細(xì)血管數(shù)量減少,外周阻力升高,是VEGFI致高血壓的另一個(gè)重要因素。

此外,血管舒張功能降低也參與了此類高血壓的發(fā)生。前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)是一種有效的血管舒張分子。VEGF通過(guò)刺激磷脂酶A2介導(dǎo)的花生四烯酸釋放,增加血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PGI2,以擴(kuò)張血管[37],因此認(rèn)為VEGFI可能會(huì)降低PGI2的生成,從而誘導(dǎo)高血壓和腎損害。然而在大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究[23]發(fā)現(xiàn),與大劑量阿司匹林聯(lián)合治療可阻止舒尼替尼引起的血壓升高(50%),并抑制蛋白尿。該團(tuán)隊(duì)的后續(xù)實(shí)驗(yàn)[38]也證明,在舒尼替尼治療后的大鼠模型中,PGI2水平顯著升高,而低劑量和高劑量阿司匹林干預(yù)均可降低這種變化,這表明PGI2有助于血管生成抑制劑誘導(dǎo)的高血壓的發(fā)展。上述證據(jù)表明PGI2在VEGFI致高血壓中可能發(fā)揮重要作用。

一項(xiàng)對(duì)84例轉(zhuǎn)移性腎癌患者的研究[39]顯示,在舒尼替尼治療后,所有患者頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度顯著增加了0.7 m/s(95%CI0.4～1.1);總動(dòng)脈順應(yīng)性顯著降低,平均變化為-0.3 mL/mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)(95%CI-0.5～-0.2),血管硬度明顯增加。在另一項(xiàng)索拉菲尼相關(guān)高血壓機(jī)制的研究[40]中,同樣發(fā)現(xiàn)血管硬度明顯增加,導(dǎo)致血管舒縮功能障礙。但血管硬化和VEGFI致高血壓的關(guān)系仍不能明確,因?yàn)檠苡不嗫赡苁歉哐獕旱慕Y(jié)果[41]。因此,明確血管硬化和VEGFI致高血壓的關(guān)系,將是一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。

3.4 鹽敏感性高血壓

一項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)[42]表明,VEGFI致高血壓和鹽敏感性高血壓的發(fā)生機(jī)制可能是相似的,該實(shí)驗(yàn)亦證明高鹽飲食會(huì)加重VEGFI致高血壓。另一項(xiàng)研究[43]顯示,VEGF通路抑制劑所致高血壓與鹽敏感性高血壓存在疊加作用,高鹽攝入可明顯增加舒尼替尼所致的血壓升高作用。最近的一項(xiàng)研究[25]證明,高鹽飲食通過(guò)激活RhoA/ROCK通路進(jìn)一步加重了阿帕替尼所誘發(fā)的高血壓。Akt的活化主要通過(guò)磷酸化與去磷酸化調(diào)控,從而參與多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),且該蛋白在癌癥患者中高表達(dá)。其中,Akt主要通過(guò)配體-受體酪氨酸激酶磷酸化,激活PI3K,從而激活A(yù)kt[44]。已有證據(jù)[25]表明,VEGFI所誘導(dǎo)的血壓升高可能是一種鹽敏感性高血壓。在一項(xiàng)研究[45]中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在鹽敏感性高血壓中可激活RhoA/ROCK途徑,進(jìn)而通過(guò)抑制PI3K/Akt通路降低血管舒張劑NO的生成,造成血管舒縮功能障礙,最終致高血壓的發(fā)生。因此,VEGFI致高血壓可能也是鹽敏感性高血壓,探索PI3K/Akt信號(hào)通路的相關(guān)機(jī)制,有望為VEGFI致高血壓提供治療依據(jù)。

3.5 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

關(guān)于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)在VEGFI誘導(dǎo)高血壓中的作用的證據(jù)十分有限。與原發(fā)性高血壓不同,此類高血壓發(fā)生過(guò)程中可能并不伴有RAS的激活,因而傳統(tǒng)降壓治療效果不佳,患者常因難以控制的高血壓而被迫停止抗腫瘤治療[24]。在一項(xiàng)索拉非尼致相關(guān)性高血壓的臨床研究[40]中,患者服用索拉非尼3周后,測(cè)量血漿醛固酮或腎素水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在1篇個(gè)案報(bào)告[46]中,1例轉(zhuǎn)移性腎癌患者行腎切除術(shù)及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后使用舒尼替尼治療,仍出現(xiàn)高血壓,表明RAS可能并未參與VEGFI致高血壓的過(guò)程。關(guān)于RAS是否在VEGFI致高血壓中發(fā)揮作用需進(jìn)一步的試驗(yàn)證明,這也將是此類高血壓潛在的研究方向。

4 總結(jié)與展望

抗血管生成靶向藥物的臨床應(yīng)用大大改善了癌癥患者的預(yù)后,也為抗腫瘤治療提供了新思路,然而其導(dǎo)致的心血管相關(guān)副作用限制了該類藥物的臨床應(yīng)用?？寡苌砂邢蛩幬锿ㄟ^(guò)NO信號(hào)通路和ET-1系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、血管收縮和舒張功能異常、PI3K/Akt信號(hào)通路的激活及鹽敏感性高血壓等多條途徑引起血壓升高,甚至引起高血壓危象,嚴(yán)重影響患者的抗腫瘤治療及生活質(zhì)量。筆者團(tuán)隊(duì)前期研究顯示,通過(guò)阻斷RhoA/ROCK信號(hào)通路的激活可改善阿帕替尼所致的血壓升高,給予ROCK通路抑制劑可改善阿帕替尼所致的血管重構(gòu)、血壓升高。接下來(lái)筆者團(tuán)隊(duì)也將進(jìn)一步探索PI3K/Akt信號(hào)通路是否參與該類型高血壓的發(fā)生,給予PI3K抑制劑對(duì)VEGFI致高血壓是否具有治療作用將是未來(lái)的研究方向。