劉曉翰 黃剛 游月婷 徐俊波

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科 成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

慢性心力衰竭(心衰)是多數(shù)心臟疾病進展惡化的終末階段。中國35歲以上居民的心衰患病率約為1.3%,現(xiàn)有心衰患者約1 370萬[1]。隨著人口老齡化,心衰患病人數(shù)將持續(xù)增加。目前針對心衰的主要治療方法包括藥物治療、心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)、心室輔助裝置和心臟移植等[2]。就射血分?jǐn)?shù)降低的心衰而言,寬QRS波群患者(QRS≥130 ms)可接受CRT,窄QRS波群患者(QRS<130 ms)則主要依靠藥物治療,但部分患者經(jīng)藥物治療后效果不佳。針對這部分患者,心肌收縮力調(diào)節(jié)器(cardiac contractility modulation,CCM)則可能是他們的新選擇。

CCM是一種新型的心臟植入型電子器械,它在心肌絕對不應(yīng)期通過發(fā)放電刺激,增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,從而增強心肌收縮能力。自2001年首次報道CCM植入心衰患者[3]到2021年1月CCM獲得國內(nèi)批準(zhǔn)上市以來,CCM在心衰臨床治療中逐步發(fā)揮積極作用,現(xiàn)就CCM的研究歷程、進展與應(yīng)用等做一綜述。

1 CCM

常規(guī)CCM包括:脈沖發(fā)生器、1個右心房電極、2個右心室電極與程控儀。在成功植入后,CCM將向心肌細(xì)胞發(fā)放電刺激,增強心肌收縮能力,改善心臟泵血。心肌細(xì)胞絕對不應(yīng)期發(fā)放的電刺激(雙相±7.5 V,持續(xù)20 ms)不引起心臟收縮,也不產(chǎn)生額外的動作電位(圖1A[4])。相較于傳統(tǒng)正性肌力藥物不同的是,CCM可在不增加心肌耗氧的情況下增強心肌收縮能力[5]。

注:EF,射血分?jǐn)?shù);LBBB,左束支傳導(dǎo)阻滯;AVJ-ablation,房室結(jié)消融術(shù);CRT-D,心臟再同步化治療除顫器;CRT-P,心臟再同步化治療起搏器。

CCM裝置一般植入右胸鎖骨下區(qū),由于需植入3個電極,因此選擇鎖骨下靜脈入路優(yōu)于腋靜脈或頭靜脈。心房電極通常置于右心耳。右心室電極分別置于前間隔和后間隔。若能保證右心室的兩個電極之間距離>2 cm,也可將2個電極都置于前間隔或后間隔[6]。已植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)的患者,在植入CCM術(shù)中與術(shù)后需進行安全測試,以確保二者相互不干擾并能有效工作。通過測量左心室壓力最大上升速率(dP/dtmax)變化評估CCM裝置植入是否有效,該值比基線值增加≥5%表明CCM工作有效[7]。

2 研究證據(jù)

2.1 動物實驗

1969年,Wood等[8]發(fā)現(xiàn)向小?；蚓d羊的離體心肌細(xì)胞施加電刺激,可產(chǎn)生變力效應(yīng),并且隨著電刺激極性的改變可產(chǎn)生正性(陽極)或負(fù)性(陰極)變力效應(yīng)。動物實驗[9]證實胞外電刺激可通過增加肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度,提高鈣瞬變,延長動作電位時程,從而增強心肌收縮能力。與此相似,在心肌細(xì)胞絕對不應(yīng)期給予胞外電刺激也能誘導(dǎo)心肌收縮能力改變,并且在實驗犬[10]中得到驗證。進一步研究發(fā)現(xiàn),CCM通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流及磷酸化,上調(diào)Ca2+調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達,從而達到增強心肌收縮能力的作用。多項研究表明長時間應(yīng)用CCM可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

2.1.1 即時效應(yīng)

CCM引起心肌細(xì)胞鈣瞬變的增加可能涉及多種潛在機制。首先,CCM可能通過激活雷諾丁受體(ryanodine receptor,RyR)或延長RyR激活時間[11],使胞內(nèi)Ca2+濃度增高,增強心肌收縮。其次,在動作電位的絕對不應(yīng)期,CCM可增加L型鈣通道的開放或使其重新激活,增加心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流和肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度,使動作電位時程延長[12]。再次,Na+-Ca2+交換體轉(zhuǎn)運Ca2+的方向受膜電位影響,而CCM電刺激改變心肌膜電位,啟動Na+-Ca2+交換體對Ca2+的反向轉(zhuǎn)運,增加Ca2+內(nèi)流,使肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度增加[13]。最后,CCM還可提高心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,SERCA2a)活性而增加肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度。CCM電刺激可使受磷蛋白(phospholamban,PLB)磷酸化,解除對SERCA2a的抑制,從而增加SERCA2a介導(dǎo)的肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度[14]。

在上述機制共同作用下,心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2+濃度在CCM電刺激下達到更高水平,同時在收縮時向肌質(zhì)釋放更多的Ca2+[12]。人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源心肌細(xì)胞的研究[15]進一步證實CCM增加鈣瞬變幅度,提高心肌細(xì)胞的鈣敏感性。在右心衰竭綿羊模型中CCM療效尚佳,植入CCM后右心室dP/dtmax顯著增加,提示CCM可能有治療右心衰竭的潛力[16]。

2.1.2 長期效應(yīng)

目前長期CCM治療心衰的具體機制尚不完全明確。心衰時心肌組織基質(zhì)金屬蛋白酶表達上調(diào)導(dǎo)致膠原沉積和心肌纖維化[17],CCM對此有改善作用。CCM治療心衰犬3個月后,基質(zhì)金屬蛋白酶表達下降并趨于正常,心肌纖維化程度減輕[14]。心衰兔經(jīng)CCM治療4周后,心肌組織羥脯氨酸含量顯著下降,提示CCM可改善心肌纖維化[18]。心肌纖維化的改善可能與PI3K/Akt信號通路的變化有關(guān),兔心衰模型的實驗顯示CCM可使該通路上的雷帕霉素靶蛋白、糖原合酶激酶3β和雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2的表達下調(diào)[19]。

在心衰動物中長期使用CCM可使A型和B型利鈉肽的表達下調(diào),SERCA2a、α肌球蛋白重鏈、RyR和PLB的表達上調(diào),使這些基因表達接近正常水平[14]。SERCA2a表達上調(diào)可能是CCM抑制miR-25表達的結(jié)果[20]。A型和B型利鈉肽的表達下調(diào)與SERCA2a、α肌球蛋白重鏈、RyR和PLB等的表達上調(diào)在CCM治療的慢性心衰患者的心肌活檢樣本中得到證實[21]。

2.2 臨床試驗

目前已發(fā)表多項CCM安全性和有效性相關(guān)的臨床研究(表1)。

2.2.1 臨床研究人群

基于FIX-HF-5C臨床試驗篩選標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)預(yù)估,經(jīng)指南指導(dǎo)治療后慢性心衰人群中仍有約5%的患者符合標(biāo)準(zhǔn)可植入CCM[35]。臨床試驗中CCM主要應(yīng)用于:竇性心律,QRS<130 ms,紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級,25%≤LVEF≤45%的基于指南指導(dǎo)藥物治療后仍有癥狀的心衰患者(圖1B[4])。目前多應(yīng)用于缺血性心肌病和擴張型心肌病等病因所致心衰患者,LVEF≤35%的心衰患者可能還需考慮植入ICD[36]。CCM臨床試驗的主要排除標(biāo)準(zhǔn):(1)永久性或持續(xù)性心房顫動(房顫)或心房撲動,系因房顫或心房撲動時不規(guī)則的心房除極波與心房激動會激活CCM保護算法進而抑制其發(fā)出電刺激;(2)三尖瓣機械瓣置換術(shù)后;(3)已行心臟移植術(shù);(4)90 d內(nèi)有心肌梗死史;(5)長期接受血液透析治療等。

2.2.2 安全性

相較于僅指南指導(dǎo)的藥物治療,聯(lián)合CCM治療的不良事件(如死亡、住院治療、心衰惡化、心律失常、血栓栓塞、CCM相關(guān)并發(fā)癥等)發(fā)生率差異在臨床所接受的非劣效界值范圍內(nèi)[24]?，F(xiàn)尚無CCM致心律失常的報道,24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測也未提示室性期前收縮和房性期前收縮數(shù)量顯著增加[22]。減少植入的電極數(shù)量可降低與電極、導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥(如感染、電極移位、血栓形成與導(dǎo)線斷裂等)的發(fā)生率。FIX-HF-5C2研究[31]發(fā)現(xiàn)2個導(dǎo)聯(lián)CCM(無右心房電極)可有效保證治療效果并減少不良事件的發(fā)生。

2.2.3 有效性

總得說來,CCM可降低患者因心血管疾病死亡或再入院的風(fēng)險,提高患者的運動耐量和心排血量,改善心衰患者的生存質(zhì)量。R?ger等[28]研究還發(fā)現(xiàn)CCM在長期治療中可維持QRS時限,防止心室去極化延遲。

與ICD/CRT不同的是,CCM改善心肌收縮能力的同時并不針對心律,目前不具備除顫功能。CCM-ICD聯(lián)用可能是部分心源性猝死高風(fēng)險心衰患者(LVEF≤35%)的一個潛在治療措施。隨著CCM算法的更新或CCM-CRT聯(lián)用,心衰合并房顫患者也可視情況考慮CCM治療。R?ger等[37]的小樣本研究中患者先后植入兩種設(shè)備進行聯(lián)合治療,平均隨訪13個月后,LVEF、紐約心功能分級和明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量問卷均獲得改善。CCM-REG研究[32]中心衰合并房顫患者經(jīng)CCM治療后在心肺功能和生活質(zhì)量方面的改善與竇性心律心衰患者相當(dāng),提示CCM治療或可應(yīng)用于心衰合并房顫患者。

3 展望

心衰的治療措施(無論是藥物治療還是器械治療)日新月異。CCM豐富了現(xiàn)有心衰器械的治療內(nèi)涵,其治療心衰的臨床應(yīng)用前景不容低估,但目前尚存在一些亟需臨床研究進一步闡明之處,包括:(1)隨著更加新型的2導(dǎo)聯(lián)CCM的出現(xiàn),在現(xiàn)有臨床試驗治療適應(yīng)證的基礎(chǔ)上,能否進一步拓展應(yīng)用范圍,如CCM有無治療心衰合并房顫或心房撲動、右心衰竭、射血分?jǐn)?shù)正常的心衰的可能等;(2)CCM的長期有效性及對患者遠(yuǎn)期死亡率和再入院率的影響,尚待大規(guī)模臨床研究進一步明確;(3)CCM與其他心衰器械治療(如CRT、ICD、全皮下心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和心室輔助裝置等)措施間有何相互作用,與已植入的或?qū)⒁踩氲纳鲜銎餍等绾握蠀f(xié)調(diào)以更好地改善預(yù)后等。期望CCM能作為更多心衰患者的一種治療選擇,進一步提高心衰患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突