甄濤 胡大成 姚偉 沈起鈞

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是不明原因的慢性間質(zhì)纖維化性肺炎的一種特殊類型，組織學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）[1]。IPF 通常在50 歲以后出現(xiàn)，從最初確診到死亡的中位生存期3～5 年[2]。因此臨床上的早期診斷及治療至關(guān)重要，其中胸部高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）是重要的檢查手段。而性別-年齡-肺生理變量（gender-age-lung physiology variables，GAP）分期影響患者的預(yù)后，決定患者的治療決策。然而半定量的GAP 分期方法無法區(qū)分同一分期內(nèi)患者病情的嚴重程度[3-4]。本研究旨在通過用于體素醫(yī)學(xué)圖像分割的全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（fully convolutional networks，F(xiàn)CN）V-net 對胸部HRCT 檢查發(fā)現(xiàn)的肺間質(zhì)性病變進行自動分割，并基于深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)特征模型對IPF 的GAP 分期進行預(yù)測，為臨床分期提供一種新的定量評估手段。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2020 年1 月至2022 年6 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院診斷為IPF 的患者67例，其中男37 例，女30 例，年齡44～84（63.4±10.4）歲，所有患者進行GAP 評分和分期[4]。其中GAP Ⅰ期定義為早期IFP，GAP Ⅱ期及GAP Ⅲ期定義為中晚期IPF，見表1。67 例患者按照8∶2 的比例隨機分成訓(xùn)練組及驗證組。納入標準：（1）根據(jù)美國胸科學(xué)會、歐洲呼吸學(xué)會、日本呼吸學(xué)會和拉丁美洲胸科學(xué)會2018 年更新的IPF 診斷指南[5]：①排除其他已知原因的間質(zhì)性肺?。ㄈ缂彝セ蚵殬I(yè)環(huán)境暴露，結(jié)締組織病和藥物毒性等）和②或③之一；②胸部HRCT 檢查出現(xiàn)UIP 特征；③取得肺組織標本患者可具體結(jié)合HRCT 類型和組織學(xué)類型確定是否為UIP，經(jīng)過包括放射科、呼吸科和風(fēng)濕免疫病專家組成的多學(xué)科團隊評估，診斷為IPF 的患者。（2）患者進行HRCT 檢查時間與肺功能測定時間間隔不超過1 個月。排除標準：（1）檢查時患有惡性腫瘤；（2）由于其他病理原因造成的肺損傷；（3）CT 檢查圖像上嚴重的運動偽影；（4）精神疾病患者；（5）妊娠期或哺乳期者；（6）合并嚴重肝腎功能障礙、心力衰竭、呼吸衰竭和造血系統(tǒng)功能障礙等原發(fā)性疾病患者。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準文號：KY-20230414-0068-01）。

表1 GAP 評分和分期系統(tǒng)

1.2 臨床資料收集 由同一位呼吸科醫(yī)師完成，包括患者性別、年齡、身高、體重、吸煙史、肺功能等指標，其中肺功能指標包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒末用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）和一氧化碳彌散功能（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）。

1.3 影像學(xué)檢查 采用德國西門子128 排雙源螺旋CT 機?；颊哐雠P位頭先進，囑深吸氣后屏氣狀態(tài)下行CT 平掃，具體掃描參數(shù)：管電壓100～120 kV，管電流200～280 mA，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，掃描視野350 mm×350 mm，矩陣512×512。在完成胸部常規(guī)CT 掃描和數(shù)據(jù)采集后，均以高分辨率骨算法行1.25 mm 薄層橫軸位后處理重建。將重建后的CT圖像以DICOM 格式導(dǎo)出。

1.4 圖像分割、特征提取及篩選 基于聯(lián)影智能科研平臺uAI Research Portal（United Imaging Intelligence，中國）軟件中V-net 網(wǎng)絡(luò)，用肺間質(zhì)性病變的遷移模型對隨機選出30 例患者的胸部HRCT 圖像進行自動分割，同時由1 位具有10 年以上呼吸系統(tǒng)影像診斷經(jīng)驗的高級職稱醫(yī)師對相同的30 例患者圖像進行手動分割，用Dice 相似性系數(shù)（Dice similariy coefficient，DSC）評估自動分割模型的效能，隨后用自動分割模型分割剩余的37 例患者圖像，并應(yīng)用軟件上的組學(xué)分析模塊進行自動分割感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的特征提取，使用Z值歸一化算法進行標準化，通過最小絕對緊縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸對各個特征進行降維篩選，得到差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影像組學(xué)特征，同時計算影像組學(xué)標簽（Radscore）。

1.5 模型的建立與驗證 基于Radscore 建立構(gòu)建影像組學(xué)模型，繪制ROC 曲線，采用AUC 評估影像組學(xué)模型對GAP 分期的預(yù)測效能。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用medcalc 19.1 及R 4.1.2 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。用DSC 評價自動分割模型的分割效能，DSC 是一種集合相似度度量指標，通常用于計算兩個樣本的相似度，范圍為0～1，1 表示分割結(jié)果最好，0 表示分割結(jié)果最差，計算公式：s=2×|A∩B|/（|A|+|B|）。A 代表手動分割結(jié)果，B 代表自動分割結(jié)果，s 的取值范圍為0～1；0.75≤DSC＜1 認為分割效能較好，0.40≤DSC＜0.75，認為分割效能一般，DSC＜0.40 認為分割效能差。對影像組學(xué)模型進行ROC 曲線分析其預(yù)測效能，計算AUC、靈敏度、特異度和準確度。采用Hosmer-Lemeshow 檢驗分析模型擬合度，P＞0.05 提示模型擬合較好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 自動分割模型效能 將30 例患者的V-net 自動分割結(jié)果與人工分割結(jié)果比較計算DSC，DSC 為0.55～0.93（0.83±0.10）。臨床特征選擇根據(jù)GAP 評分和分期系統(tǒng)，早期IPF 40 例，中晚期IPF 27 例，兩組患者年齡、性別、FVC 占預(yù)計值百分比（FVCpre%）及DLCO 占預(yù)計值百分比（DLCOpre%）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。67 例患者按照8∶2 的比例隨機分成訓(xùn)練組53 例及驗證組14 例，兩組患者的一般資料比較見表3。

表2 早期和中晚期IPF 患者GAP 分期指標比較

表3 訓(xùn)練組及驗證組不同GAP 分期IPF 患者的一般資料比較

2.2 影像組學(xué)特征篩選及模型建立 67 例患者圖像最終提取出2 400 個組學(xué)特征，經(jīng)過LASSO（λ=0.1）回歸分析最終篩選出5 類，8 個最優(yōu)影像組學(xué)特征，包括2 個肺炎特異性特征ROI_segment10_infected_rates（RSIR）和ROI_segment15_infected_mean_HU（RSIMH），1 個一階直方圖特征中的曲率流分布curvatureflow_firstorder_range（CFR），2 個高階紋理特征中的灰度共生矩陣特征Gray Level Co-occurence Matrix（GLCM）中的最大概率original_glcm_maximumprobability（OGM）和突出聚類discretegaussian_glcm_clusterprominence（DGC），2 個小波變換特征中的大依賴性高灰度水平強調(diào)wavelet_gldm_ wavelet-lhl-largedependencehighgraylevelemphasis（WGWLL）和峰度wavelet_firstorder_wavelet-lhhkurtosis（WFWLK），1 個拉普拉斯變換特征log_firstorder_log-sigma-4-0-mm-3d-90percentile（LFLS），見圖1，特征間的相關(guān)系數(shù)見圖2，通過相關(guān)系數(shù)加權(quán)求和計算Radscore，見圖3，公式如下Radscore=0.093 718 074×（RSIR）+0.070 571 646×（RSIMH）+0.063 054 5×（CFR）+0.027 729 482×（OGM）+ 0.025 432 792×（WFWLK）+0.007 874 882×（WGWLL）+0.001 407 807×（DGC）+（-0.022 971 317）×（LFLS）+0.425 925 94。GAPⅡ、Ⅲ期患者Radscore 在訓(xùn)練組及驗證組均高于GAPⅠ期患者，且在訓(xùn)練組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）?；赗adscores 構(gòu)建出用于預(yù)測GAP 分期的影像組學(xué)特征模型，訓(xùn)練組及驗證組的模型擬合度良好，均P＞0.05。訓(xùn)練組及驗證組的AUC分 別 為0.862（95%CI：0.740～0.941）、0.854（95%CI：0.568～0.981），見圖4，模型效能見表4。

圖1 最優(yōu)影像組學(xué)特征組合及其系數(shù)

圖2 最優(yōu)影像組學(xué)特征間的相關(guān)系數(shù)

圖3 訓(xùn)練組和驗證組GAP 分期Radscore 比較的小提琴圖

圖4 訓(xùn)練組和驗證組影像組學(xué)模型的ROC 曲線（A：訓(xùn)練組；B：驗證組）

表4 訓(xùn)練組及驗證組的影像組學(xué)模型效能

3 討論

本研究基于V-net 網(wǎng)絡(luò)用遷移模型構(gòu)建了胸部HRCT 的肺間質(zhì)性病變自動分割模型，并基于自動分割結(jié)果的影像組學(xué)特征構(gòu)建了用于預(yù)測IPF 患者GAP 分期的影像組學(xué)模型。結(jié)果顯示基于V-net 網(wǎng)絡(luò)的肺間質(zhì)性病變遷移模型的自動分割效能較高，有較高實用性。同時發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征模型不僅能預(yù)測IPF 患者GAP 分期，而且可以對同一分期內(nèi)的患者進行定量區(qū)分。

組學(xué)分析的圖像標注是一項繁瑣的工作，人工分割不僅耗時，而且重復(fù)性差，而深度學(xué)習(xí)的自動分割恰好能解決這一局限性。深度學(xué)習(xí)的自動分割算法已在多個領(lǐng)域，如各種腫瘤以及部分大器官的分割中展現(xiàn)出較好的可靠性與實用性[6-11]。然而針對一些非腫瘤性疾病的研究相對較少，如UIP。V-net 是近期開發(fā)的專門用于體素醫(yī)學(xué)圖像分割的FCN，它在醫(yī)學(xué)圖像的自動分割方面，表現(xiàn)出強大的實用性和穩(wěn)定性[12-15]。V-net 于2016 年由Milletarid 等[16]首先提出，主要是針對醫(yī)學(xué)三維圖像，與常見二維數(shù)據(jù)有區(qū)別，但其實做法類似，最后輸出是單通道的三維數(shù)據(jù)，代表每個像素為前景或背景概率，如果概率＞0.5 則是前景。V-net 數(shù)據(jù)集多是二進制分類任務(wù)，因此其使用醫(yī)學(xué)圖像中常用的Dice 損失進行計算，相比同樣基于FCN 的U-net，它可以加速收斂的速度，占用更小的內(nèi)存，理論上有更快的計算速度。本研究由于樣本量較少，因此使用了基于V-net 網(wǎng)絡(luò)的遷移模型，并用部分患者進行了模型的效能評估，最終模型的DSC 超過0.8，顯示了其較高的分割效能。另外，V-net 網(wǎng)絡(luò)可以基于一個較小的樣本量構(gòu)建自動分割模型，并且可以實現(xiàn)批量分割，能節(jié)省大量的人工分割成本。

然而，在病變分類方面深度學(xué)習(xí)所需數(shù)據(jù)量相對龐大，且結(jié)果的解釋性較差[17-19]。影像組學(xué)由于需要人為監(jiān)督，分類效能相對較高[20]，且較深度學(xué)習(xí)有更好的解釋性，能很好解決這一局限性，而且它已被大量的研究證明其在疾病分期、分級、療效評估及預(yù)測等方面具有一定優(yōu)勢[21-23]。不同GAP 分期的IPF 患者，雖然癥狀明顯不同，但是其影像學(xué)表現(xiàn)卻可能相似，肉眼有時難以分辨。有研究報道肺纖維化評分與肺功能的相關(guān)性較弱，便是很好的佐證[24]。肺纖維化評分是基于人工視覺觀察對肺間質(zhì)性病變進行的半定量分析，其重復(fù)性較差，并且是基于肺分區(qū)的非精確性的半定量分析方法，即使是有經(jīng)驗的高級職稱醫(yī)師之間也存在差異。影像組學(xué)高通量提取信息的能力，正好可以解決這一局限性。Park 等[25]發(fā)現(xiàn)IPF 患者肺纖維化邊緣的高斯曲率直方圖特征隨著病情的進展表現(xiàn)出更高的異質(zhì)性，它和IPF 患者的生存率呈負相關(guān)。然而這項研究，只評估纖維化的肺表面，雖然IPF多發(fā)生在胸膜下，肺表面易累及，但也不能僅以局部病變評價整體情況。而本研究應(yīng)用的影像組學(xué)模型不僅包含灰度直方圖特征，還包含形態(tài)特征、紋理特征以及小波特征，能更加全面地評估病變的異質(zhì)性，本研究最終篩選出的8 個特征中，包括兩個肺炎特異性特征：RSIR 和RSIMH，提示發(fā)生在兩下肺肺段的間質(zhì)性病變特征對疾病分期具有提示作用。肺間質(zhì)纖維化有從下往上發(fā)展的趨勢，這也提示下肺的病變往往更明顯，對臨床分期更有意義。另外，一階直方圖特征中的曲率流分布（CFR）和小波變換后的峰度（WFWLK）特征提示病灶的分布及密度峰值分布也對疾病的分期有貢獻?；叶裙采仃嚕℅LCM）中的突出聚類（DGC）和最大概率（OGM）也影響臨床分期，突出聚類是對GLCM 的偏度和不對稱的度量，更高的值意味著更不對稱的均值，而較低的值表示峰值接近均值，也意味著均值的變化更少。經(jīng)過小波變換的灰度依賴矩陣中的大依賴性高灰度水平強調(diào)（WGWLL）也可以反映病變的異質(zhì)性。

GAP 評分及分期系統(tǒng)引入性別、年齡、FVC 和DLCO 對IPF 患者進行評分及分期，并且可以預(yù)測患者的死亡率[4]。由于其操作簡單，被廣泛應(yīng)用于臨床，以改善預(yù)后及指導(dǎo)臨床診療。然而GAP 分期屬于半定量方法，它無法區(qū)分同一分期內(nèi)患者疾病的嚴重程度。影像組學(xué)基于患者的胸部HRCT 影像，其測量重復(fù)性較高，并且本研究影像組學(xué)模型能對每一例患者進行精確定量，不僅能對GAP 分期進行預(yù)測，而且能區(qū)分同一分期內(nèi)患者疾病的嚴重程度，隨著Radscore 的增大，肺纖維化程度也逐漸增加。本研究影像組學(xué)模型的AUC 較高，訓(xùn)練組及驗證組的AUC 分別為0.862（95%CI：0.74～0.941）、0.854（95%CI：0.568～0.981），也提示模型有較高的可靠性，未來可能作為患者預(yù)后的潛在生物學(xué)標記。

本研究的不足與展望：本研究樣本量小，且來自于單一醫(yī)療機構(gòu)，未來樣本量的擴大及多中心的合作，會使得該研究成果有更普遍的適用性。本研究未納入除亞洲人以外的人種，由于不同種族的肺功能測量存在差異，因此使本研究存在一定局限性。

綜上所述，本研究基于V-net 深度學(xué)習(xí)分割結(jié)果構(gòu)建的影像組學(xué)模型，可以作為預(yù)測IPF 患者GAP 分期的臨床工具，同時可對患者疾病進行精確的定量評估，將來有望成為一種新的評價IPF 嚴重程度的定量生物學(xué)指標，輔助臨床做治療決策，實現(xiàn)個體化精準醫(yī)療。