姜佳楠，鞏 艷，劉唯正，張大旭，呂文平

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心肝膽胰外科學(xué)部，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心健康醫(yī)學(xué)科，北京 100853

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的全球患病率為32.4%，是一種表現(xiàn)為全身代謝紊亂的進(jìn)展性疾病[1]。隨著其患病率的上升，學(xué)者們亟需一套陽性標(biāo)準(zhǔn)來重新命名和診斷脂肪肝[2]。在此背景下，基于20年的觀察，有國際專家小組建議將代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)作為一個(gè)更合適的術(shù)語來描述與代謝功能障礙相關(guān)的肝病，以便為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和藥物開發(fā)提供信息[2-3]。美國、英國、澳大利亞和日本等國家普遍認(rèn)為MAFLD 在識(shí)別重度纖維化的脂肪肝患者時(shí)更為實(shí)用[4-7]。但可能導(dǎo)致肝發(fā)生重度纖維化的因素，如飲酒和代謝合并癥等，國內(nèi)外的研究較少。飲酒對MAFLD 發(fā)生重度纖維化的影響目前存在爭議，日本一研究指出，即使輕微飲酒，也會(huì)導(dǎo)致MAFLD 受試者肝纖維化指標(biāo)惡化[4]。而美國的一次大數(shù)據(jù)調(diào)查研究表明，飲酒組與不飲酒組的FIB-4 評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。這一研究的前提是MAFLD 定義不考慮患者是否飲酒，而NAFLD允許患者輕微飲酒[8]。Yamamura 等[4]證實(shí)了日本受試者中，幾乎所有超重/肥胖患者至少合并有一項(xiàng)代謝風(fēng)險(xiǎn)異常，與瘦/正常體質(zhì)量MAFLD 患者之間的重度纖維化患病率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)針對韓國體形-代謝表型與重度肝纖維化關(guān)系的研究也支持此結(jié)論[9]。這說明代謝性因素可能會(huì)對MAFLD 的纖維化進(jìn)程產(chǎn)生影響，但目前對此研究較少。本研究通過對比不同飲酒習(xí)慣的體檢者纖維化評分和肝功能，判斷在這項(xiàng)大型(n=36847)隊(duì)列研究中，飲酒對MAFLD 患者發(fā)生重度纖維化的影響；探討中國人群中代謝性因素對MAFLD重度纖維化的影響。

資料與方法

1 資料來源 本研究提取了2011年1月-2021年12月解放軍總醫(yī)院體檢中心53106 例中國體檢者的數(shù)據(jù)。本研究設(shè)計(jì)為單中心回顧性分析，已得到解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(S2022-720-01)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70 歲；(2)體檢者需接受彩色多普勒超聲檢查和問卷調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)體檢；(2)體檢信息不完整。在篩查患者基本信息后，排除10516 例(19.8%)重復(fù)體檢者、3927 例(7.4%)問卷信息不完整者、1420 例(2.7%)缺乏血小板計(jì)數(shù)者、46 例(0.1%)空腹血糖數(shù)據(jù)不完整者、187 例(0.4%)缺乏肝功能指標(biāo)者和163 例(0.3%)缺乏飲酒信息者。最終納入36847例體檢者信息(圖1)。其中包含2702 例(5.1%)乙肝病毒感染患者和254 例(0.5%)丙肝病毒感染患者。

圖1 MAFLD 各亞組及其合并不同種類代謝異常的患病率MAFLD 各亞組合并代謝異常的患病率，用FIB-4 指數(shù)評價(jià)顯著肝纖維化[MAFLD 各亞組的患病率：超重/肥胖(77.1%，n=10 543)、瘦/正常體質(zhì)量(6.1%，n=838)、T2DM (1.3%，n=174)、超重/肥胖+T2DM (15.5%，n=2 117)]Fig.1 Prevalence of MAFLD subgroups and their combined different types of metabolic abnormalities The prevalence of MAFLD subcombinations and metabolic abnormalities were evaluated by FIB-4 index (Prevalence in each MAFLD subgroup:overweight/obese [77.1%,n=10 543],lean/normal weight [6.1%,n=838],T2DM [1.3%,n=174],overweight/obese +T2DM [15.5%,n=2 117])

2 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)代謝性脂肪肝：基于有組織學(xué)(活檢)，成像或血液生物標(biāo)志物證實(shí)肝脂肪堆積(肝脂肪變性)及以下3 個(gè)條件之一，即超重/肥胖、2 型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)或患者體內(nèi)代謝失調(diào)的證據(jù)(至少存在兩種代謝風(fēng)險(xiǎn)異常)。代謝性脂肪肝中的代謝失調(diào)證據(jù)：亞洲男女腰圍≥90/80 cm；血壓≥130/85 mmHg或特殊藥物治療；血漿三酰甘油≥1.70 mmol/L或特殊藥物治療；男性的血漿高密度膽固醇<1.0 mmol/L，女性的血漿高密度膽固醇<1.3 mmol/L或特殊藥物治療；糖尿病前期(即空腹血糖5.6～6.9 mmol/L，或餐后2 h 血糖7.8～11.0 mmol 或糖化血紅蛋白5.7%～6.4%)；穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗評分≥2.5；血漿高敏C 反應(yīng)蛋 >2 mg/L[2]。(2) APRI 指數(shù)和FIB-4 評分及重度肝纖維化的判定：APRI 指數(shù)是衡量肝病嚴(yán)重程度的一種簡單、有效的指標(biāo)。APRI 指數(shù)公式：(AST/ULN) × 100/PLT (109/L)，其中AST 是血清肝酶水平，ULN 是AST 的正常值上限，PLT 是血小板計(jì)數(shù)，APRI≥2判定為重度纖維化[10-11]。FIB-4 評分是國際上公認(rèn)的一種用于評估慢性肝病患者肝纖維化程度的方法，公式：FIB-4=年齡 × AST/PLT × √ALT，其中AST、ALT 分別是血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，PLT 是血小板計(jì)數(shù)，F(xiàn)IB-4指數(shù)≥1.3 判定為重度纖維化[12]。

3 研究方法及內(nèi)容 (1)脂肪肝的超聲診斷：采用彩色多普勒超聲診斷脂肪肝[13]。所有檢查均使用Philips iU 22 彩色多普勒超聲診斷儀，配備C5-1凸陣探頭，采取腹部模式，由10 名經(jīng)過專業(yè)系統(tǒng)培訓(xùn)的肝超聲技師完成。將探頭(1.0～5.0 MHz)置于受檢者的腹部肝區(qū)，進(jìn)行多切面掃查。超聲診斷脂肪肝的標(biāo)準(zhǔn)參考Hamaguchi 等[14]的研究，根據(jù)內(nèi)部回聲強(qiáng)度、分布和密度，呈現(xiàn)肝的結(jié)構(gòu)、形態(tài)，提示肝的健康狀態(tài)，觀察其肝在體積大小、形態(tài)、邊 界、包膜等方面的特征。符合以下超聲圖像特征者診斷為脂肪肝。肝內(nèi)部回聲：肝腎對比度增加，近場高回聲(彌漫性點(diǎn)狀)，遠(yuǎn)場回聲弱(光點(diǎn)稀疏)；肝形態(tài)：肝緣變鈍，肝增大；肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)：顯示不清晰；肝右葉包膜、橫膈：回聲不清晰、不完整[13-14]。分別由腹部超聲經(jīng)驗(yàn)超過5年的3 名肝病學(xué)家診斷超聲檢查結(jié)果，雙方經(jīng)核對后，結(jié)果一致的記錄為最終結(jié)果，結(jié)果不一致時(shí)，請上級(jí)醫(yī)師會(huì)診或討論后達(dá)成一致，記為最終結(jié)果。(2)肝纖維化分級(jí)：脂肪肝疾病的嚴(yán)重程度用纖維化階段來描述，可分為輕度、中度、重度和肝硬化[14]，由于重度纖維化是MAFLD 患者不良結(jié)局的主要決定因素[15]，本研究只涉及重度。(3)分組設(shè)計(jì)及分析：將體檢人群分為MAFLD 組和非MAFLD 組，比較兩組各項(xiàng)生化指標(biāo)及重度纖維化的患病率。亞組分析將MAFLD 分為超重/肥胖組、瘦/正常體質(zhì)量組、T2DM 組、超重/肥胖合并T2DM 組，比較各組重度肝纖維化患病率。將MAFLD 分為不飲酒組(0 g/d)和輕度飲酒組(<20 g/d，在定義NAFLD 的閾值內(nèi))[4,16]，比較兩組重度肝纖維化患病率。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 26.0 和R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究連續(xù)變量均為偏態(tài)數(shù)據(jù)，以Md(IQR)表示，分類變量以例數(shù)(百分比)表示。連續(xù)變量的比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，分類變量的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。Logistic回歸模型確定與MAFLD 重度肝纖維化相關(guān)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)因素[17]。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 MAFLD 組與非MAFLD 組一般情況比較 共納入36847 例體檢者，MAFLD 患病率37.1%(13672/36847)，平均年齡47.9 歲，男性占84.0%(11478/13672)，非MAFLD 占62.9%(23175/36847)，平均年齡46.8 歲，男性占56.1%(13001/23175)。FIB-4評分顯示MAFLD 發(fā)生重度纖維化的比例為15.4%(2103/13672)。見表1。

表1 MAFLD 的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the MAFLD patients

2 不飲酒與輕度飲酒MAFLD 患者肝功能和重度纖維化比較 輕度飲酒組占13.3%(1 821/13672)，平均年齡48.8 歲，男性占93.0%(1694/1 821)，不飲酒組占41.3%(5651/13672)，平均年齡49.0 歲，男性占64.9%(3666/5651)。輕度飲酒組發(fā)生重度纖維化比例較高(FIB-4：14.2%vs16.5%，P=0.009)。見表2。

表2 MAFLD 中少量飲酒者(＜20 g/d)與不飲酒者肝功能異常比較(例，%)Tab.2 Comparison of liver function in MAFLD subjects who drank less than 20 g/day compared with non-drinkers (n,%)

3 不同MAFLD 組的代謝異常特征 MAFLD 亞組患病率分析顯示，超重/肥胖組占77.1%(10543/13672)，有代謝失調(diào)的瘦/正常體質(zhì)量組占6.1%(838/13672)，2 型糖尿病組占1.3%(174/13672)，超重/肥胖加2 型糖尿病組15.5%(2117/13672)。大腰圍患病率在超重/肥胖組中為85.2%。高三酰甘油血癥患病率在2 型糖尿病組中為67.8%，在超重/肥胖加2 型糖尿病組中為73.0%，在瘦/正常體質(zhì)量的代謝失調(diào)組中為70.2%，高三酰甘油血癥是三組的主要代謝異常(圖1)。

對合并不同數(shù)量代謝異常的MAFLD 患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示只有2%的超重/肥胖MAFLD患者沒有代謝異常；98%至少伴發(fā)一種代謝異常。與沒有其他代謝異常的患者相比，存在代謝異常的超重/肥胖MAFLD 的重度纖維化患病率顯著增加[(0)不合并其他代謝異常組vs(15.2%)合并一項(xiàng)代謝異常組，P＜0.001]，瘦/正常體質(zhì)量患者至少合并兩項(xiàng)代謝異常。見表3。

表3 不同BMI 組MAFLD 合并不同數(shù)量代謝異常的各亞組重度肝纖維化的患病率(例，%)Tab.3 Incidence of severe liver fibrosis in different BMI MAFLD subgroups with different number of metabolic abnormalities (n,%)

4 MAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≥48 歲的男性體檢者，既往有飲酒、糖尿病、高血壓、高三酰甘油血癥、HDL 異常，腰圍大，與罹患MAFLD 顯著相關(guān)(P＜0.001)。

多因素分析：將單因素分析中呈現(xiàn)顯著的部分指標(biāo)/因素納入Logistic 回歸模型，見表4。由其知，男性(OR=1.808，95%CI：1.541～2.121，P<0.001)、高齡(OR=1.151，95%CI：1.142～1.16，P<0.001)、飲酒(OR=1.167，95%CI：1.046～1.301，P=0.006)、大腰圍(OR=1.187，95%CI：1.025～1.376，P=0.022)、高三酰甘油血癥(OR=1.165，95%CI：1.045～1.299，P=0.006)、異常的高密度脂蛋白(OR=1.16，95%CI：1.043～1.289，P=0.006)及糖尿病(OR=1.155，95%CI：1.007～1.324，P=0.040)與MAFLD 患者發(fā)生重度肝纖維化獨(dú)立關(guān)聯(lián)。

表4 MAFLD 顯著纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Tab.4 Independent factors associated with significant fibrosis in MAFLD

討 論

本研究中，MAFLD 患者占體檢者的37.1%，符合亞洲平均水平[18]。對本組體檢人群分析顯示，與不飲酒患者相比，有飲酒習(xí)慣但不酗酒的MAFLD 患者(1～59 g/d) ALT、AST 及GGT 異常的患病率較高，F(xiàn)IB-4 評分肝重度纖維化比例更高。隨后降低可攝入乙醇的閾值，對比輕度飲酒組(<20 g/d)與不飲酒組后發(fā)現(xiàn)，輕度飲酒組發(fā)生重度肝纖維化的比例較高，因此在本組人群中即便輕微飲酒也會(huì)影響纖維化進(jìn)程。同樣，日本的單中心觀察性隊(duì)列研究也證實(shí)了即使輕微飲酒也會(huì)導(dǎo)致肝纖維化指標(biāo)惡化，因此建議MAFLD 患者限制飲酒[4]。美國人群的調(diào)查結(jié)果也顯示，有飲酒史的MAFLD 患者相比無飲酒史的患者肝酶水平更高，飲酒過量組的APRI 評分顯著高于未飲酒過量組[5]。另有研究作為證據(jù)支持顯示，乙醇肝毒性的機(jī)制比簡單的脂肪堆積更復(fù)雜，肝脂肪變性的存在似乎會(huì)放大乙醇的肝毒性，代謝功能障礙的存在與輕度飲酒對晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)間存在相互作用[19]。

92.5%的MAFLD 患者超重或肥胖，98%超重/肥胖患者除糖尿病外，至少另有一個(gè)代謝功能障礙，以大腰圍和高三酰甘油血癥最常見；所有瘦/正常體質(zhì)量患者至少合并兩項(xiàng)代謝異常。共識(shí)小組提出，若患者既不超重/肥胖，也不合并糖尿病，則至少存在兩種代謝風(fēng)險(xiǎn)異常是MAFLD 的標(biāo)準(zhǔn)，我們的結(jié)果證明了定義的有效性。

本組體檢人群中，存在代謝異常的超重/肥胖MAFLD 患者與無其他代謝異常的患者相比，重度肝纖維化患病率顯著增加(0vs15.2%，P＜0.001)。針對MAFLD 重度肝纖維化進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素分析，發(fā)現(xiàn)代謝合并癥(大腰圍、高三酰甘油血癥、異常的高密度脂蛋白及糖尿病)是導(dǎo)致MAFLD 發(fā)生顯著纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與日本的調(diào)查結(jié)果基本一致[4]。研究表明，糖尿病是NAFLD 進(jìn)展為肝硬化的最強(qiáng)代謝因素，其他代謝因素，包括高脂血癥、肥胖和高血壓，也是NAFLD 肝硬化的重要危險(xiǎn)因素[20-21]。

比較瘦/正常體質(zhì)量的MAFLD 與超重/肥胖組重度肝纖維化的比例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與日本學(xué)者的研究結(jié)果一致[4]。韓國體形-代謝表型與顯著纖維化關(guān)系的研究顯示，非肥胖的代謝綜合征人群與肥胖組表現(xiàn)出相似程度的肝組織學(xué)嚴(yán)重程度[9]。這表明應(yīng)考慮代謝健康狀況而不是過度關(guān)注體質(zhì)量指數(shù)的重要性。

本研究的局限性在于，用超聲這種非侵入性方法診斷脂肪肝患者的重度肝纖維化。但已有證據(jù)表明，超聲是評估臨床環(huán)境中肝硬化的較好的工具[22]，對于晚期纖維化的鑒定，F(xiàn)IB-4 是比較準(zhǔn)確的方法，適合作為初級(jí)衛(wèi)生保健環(huán)境中的一線工具[12]。此次調(diào)查是針對中國人群的一項(xiàng)單中心研究，其結(jié)果是否具有代表性還需進(jìn)一步驗(yàn)證，值得一提的是，雖為單中心調(diào)查研究，但體檢人群來自全國各地，而且數(shù)據(jù)量較大，這在一定程度上平衡了單中心的缺陷。

綜上，合并有代謝異常的MAFLD 重度肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)相比不合并其他代謝異常者顯著增加。導(dǎo)致MAFLD 發(fā)生重度纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有男性、高齡、飲酒、代謝合并癥(大腰圍、高三酰甘油血癥、異常的高密度脂蛋白及糖尿病)。即使輕微飲酒也會(huì)導(dǎo)致肝纖維化加重，因此建議MAFLD 患者謹(jǐn)慎攝入乙醇。另外，MAFLD 可與其他慢性肝病的病因共存，如“MAFLD 加HBV/適度飲酒”，可以通過這種命名來精確評估不同亞型患者的特征[2]。這提示我們，著眼于不同亞型MAFLD 的特定特征進(jìn)行研究，可能是進(jìn)行個(gè)性化治療的第一步[23]。學(xué)者們應(yīng)進(jìn)一步探討術(shù)語變化的合理性與局限性，結(jié)合本次研究結(jié)果，充分利用代謝性脂肪肝每個(gè)亞型獨(dú)特的代謝功能障礙，通過保健指導(dǎo)，或開發(fā)針對性治療的新藥物來實(shí)現(xiàn)該疾病的有效管理。

作者貢獻(xiàn)姜佳楠：研究設(shè)計(jì)，病例收集，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫；鞏艷：數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)分析；劉唯正：病例收集，數(shù)據(jù)整理；張大旭：病例收集，數(shù)據(jù)整理；呂文平：課題設(shè)計(jì)，研究指導(dǎo)，論文修改。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

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