付曉琳，蔣曉瑩，謝瀟瀟，胡凌云，趙青冬，汪龍霞，盧彥平

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100010；2 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)部，北京 100039；3 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京 100010

Pfeiffer 綜合征(Pfeiffer syndrome，PS)的產(chǎn)前診斷十分困難，通過超聲影像結(jié)合基因分析可協(xié)助診斷，F(xiàn)GFR2 基因c.870G>C(p.W290C)突變是本病例的致病原因，產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)上述位點突變導(dǎo)致PS 在我國尚屬首次，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料 孕婦31 歲，孕5 產(chǎn)1，丈夫32歲，2012年剖宮產(chǎn)娩一女，現(xiàn)體健，2013年、2015年各行人工流產(chǎn)1 次，2017年胚胎停育1 次。孕婦平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2020年12月20日。夫妻雙方均無先天性疾病史及家族遺傳病史，無煙酒等不良嗜好。孕前及孕期無病毒感染，無毒物、放射線接觸史。本次妊娠外院建檔，規(guī)律產(chǎn)檢，孕9 周陰道少量出血2 d，予口服黃體酮1 周后好轉(zhuǎn)。孕13+周建檔醫(yī)院行超聲檢查：胎兒頸項透明層厚度為0.19 cm。孕16+周建檔醫(yī)院行無創(chuàng)產(chǎn)前檢測：均為低風(fēng)險。孕24+周建檔醫(yī)院行胎兒系統(tǒng)超聲提示：胎兒眼距略寬，雙眼略突。孕25+周轉(zhuǎn)診解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科完善胎兒超聲：顱骨環(huán)形態(tài)失常，雙側(cè)顱縫處顱骨略向內(nèi)凹陷，前額扁平，雙眼略向前突(圖1)。提示胎兒雙側(cè)顱縫早閉？建議羊水穿刺行基因檢測，孕婦及家屬要求復(fù)查后再定。孕27 周于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科復(fù)查超聲：顱骨形態(tài)失常，雙側(cè)顳部處顱骨略向內(nèi)凹陷，呈“三葉草”樣改變；前額扁平，雙眼略向前突。與孕婦及家屬充分交代胎兒情況后，孕婦及家屬要求引產(chǎn)，經(jīng)討論后同意終止妊娠。孕27+周引產(chǎn)，死胎性別為男性，可見胎兒高顱頂，雙眼突出。舌外突，右側(cè)肘關(guān)節(jié)、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)攣縮狀(圖2)。在征取孕婦及家屬知情同意后留取引產(chǎn)胎兒肌肉組織及夫妻雙方靜脈血進(jìn)行家系全外檢測(trio-WES)并驗證。檢測結(jié)果顯示胎兒FGFR2 基因第7 外顯子c.870G>C 雜合突變(圖3)，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)翻譯在第290 位的色氨酸被半胱氨酸取代，其父母均未攜帶突變。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)指南，既往病例報道中有上述相同的氨基酸改變(PS1)，胎兒基因突變?yōu)樾掳l(fā)變異(PS2)，該錯義突變位于致病熱點區(qū)或位于CCR 區(qū)域(PM1)，在所有正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率<0.0005(PM2)，預(yù)測該變異可影響基因產(chǎn)物(PP3)，判定為致病(PS1+PS2+PM1+PM2 +PPS)。根據(jù)臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)檢測初步診斷為Pfeiffer 綜合征。

圖1 孕27 周胎兒顱骨超聲圖像

圖2 引產(chǎn)胎兒外觀

圖3 胎兒羊水及胎兒父母FGFR2 基因外顯子7 局部測序圖，箭頭處為c.870

2 討論 顱縫早閉是一種先天性骨骼疾病，1830年首次被Otto 描述。因單條或多條顱縫的提前閉合，造成顱腔空間受限，體積逐漸增大的腦組織受壓進(jìn)而引起顱內(nèi)壓升高、腦功能障礙、智力發(fā)育受限，同時未閉合的顱縫代償性增寬使頭顱出現(xiàn)畸形，其發(fā)病率為1/2500～1/2 000[1]。遺傳學(xué)因素和環(huán)境因素都會影響顱縫早閉的發(fā)生，一項基于人群的研究表明產(chǎn)婦年齡≥35 歲、多胎、男性和新生兒出生體質(zhì)量>4000 g 是顱縫早閉的危險因素[2]。有研究表明在顱縫早閉患者中85%有單基因突變，15%有染色體異常[1]。

Pfeiffer 綜合征亦稱V 型肢端并指畸形和顱面-骨骼-皮膚發(fā)育不良，為常染色體顯性遺傳罕見病。原發(fā)性顱縫早閉、面中部發(fā)育不全、拇指和大腳趾寬且偏斜以及手腳部分并指是主要表現(xiàn)[3]。根據(jù)表型不同分為三型：1 型最輕，其特征是輕度中面部發(fā)育不全和顱骨畸形，很少或沒有眼球突出，拇指和大腳趾略微變寬，神經(jīng)和智力發(fā)育受損較輕；2 型最嚴(yán)重，具有三葉草狀顱骨(或苜蓿葉狀顱骨)、嚴(yán)重的面中部發(fā)育不全、眼球突出、大拇指和大腳趾以及四肢骨骼畸形，發(fā)育遲緩，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受限明顯，預(yù)后不良；3 型是中間型，受影響的個體具有與2 型相似的面部和骨骼畸形，但沒有苜蓿葉狀顱骨[4]。Pfeiffer 綜合征是FGFR 基因發(fā)生突變引起的，約5%患者可檢測到FGFR1 突變，通常臨床表型較輕的Pfeiffer 綜合征1 型患者中常有FGFR1 突變。大多數(shù)Pfeiffer 患者可查到FGFR2 突變[5]。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30 余種FGFR2 基因的突變位點，且有文獻(xiàn)報道W290C、Y340C、C342R 和 S351C 可導(dǎo)致嚴(yán)重的PS[6-7]。在膜內(nèi)成骨和顱縫融合過程中，F(xiàn)GFR1 調(diào)控成骨細(xì)胞的分化，F(xiàn)GFR2 基因突變則可過度的引導(dǎo)成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，出現(xiàn)顱縫早閉等表型[8]。

本病例首先經(jīng)排畸超聲提示胎兒顱骨形態(tài)失常，考慮雙側(cè)顱縫早閉可能，后多次復(fù)查超聲均提示雙側(cè)顱縫早閉。根據(jù)引產(chǎn)兒外觀表現(xiàn)及家系全外檢測結(jié)果診斷為Pfeiffer 綜合征。Nazzaro 等[9]報道的1 例孕20 周產(chǎn)前診斷PS 和Wenger 等[10]報道的5 例PS 患者均為FGFR2 基因c.870G>C 突變。上述突變導(dǎo)致其蛋白質(zhì)翻譯在第290 位的色氨酸被半胱氨酸取代，之前已在其他PS 病例中報道過[7,11-13]。在我國，陳誠等[14]報道了1 例PS 綜合征患兒，該患兒攜帶上述突變。本例孕期產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)FGFR2 基因c.870G>C 突變導(dǎo)致的PS 在我國尚為首次。

PS 的產(chǎn)前診斷十分困難，胎兒手指、腳趾小，且活動少，故產(chǎn)前診斷超聲診斷輕微的并指(趾)畸形存在一定困難。多通過孕期超聲提示胎兒顱骨異常或面部畸形，三維超聲及影像學(xué)檢查有助于對顱縫早閉胎兒的診斷。當(dāng)發(fā)現(xiàn)存在胎兒顱骨形態(tài)異常特別是三葉草狀顱骨(或苜蓿葉狀顱骨)同時合并并指(趾)或突眼等面中部異常時需考慮完善胎兒基因檢測以明確診斷。遺傳學(xué)的檢測可以提高對顱縫早閉的病因?qū)W認(rèn)識。

作者貢獻(xiàn)付曉琳：數(shù)據(jù)管理，方法設(shè)計，規(guī)范分析，撰寫初稿，審讀和修訂；謝瀟瀟：方法設(shè)計，規(guī)范分析；胡凌云：項目管理；趙青冬、蔣曉瑩：調(diào)查研究，資源提供 ；汪龍霞：資源提供；盧彥平：總體構(gòu)思，資源獲取，監(jiān)督指導(dǎo)。