張婷婷，張 哲，李芳菲，趙東莉，孟元光

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心婦產(chǎn)科，北京 100700；3 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心婦產(chǎn)科，北京 100853

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，是女性癌癥致死的一大主因。宮頸癌具有完整的腫瘤防治策略、明確的病因、完善的篩查計劃、成熟的癌前病變及浸潤性癌的診療規(guī)范，因此WHO 在2020年提出《加速全球消除宮頸癌戰(zhàn)略》，擬于2030年實現(xiàn)消除宮頸癌的目標。盡管這些年來我國加強了宮頸癌的防治工作，但我國的宮頸癌現(xiàn)狀并不容樂觀，并有發(fā)病率增高和逐漸年輕化的趨勢。2000-2016年，中國宮頸癌的年齡標準化發(fā)病率顯著上升(8.5%)，宮頸癌死亡率也呈上升趨勢[1]，目前宮頸癌治延遲的影響因素及延遲時間對患者預后影響尚不明確，本研究擬通過回顧性分析宮頸癌患者診治延遲的影響因素及與患者預后的相關性，為后續(xù)優(yōu)化患者診療流程及醫(yī)療資源配置提供幫助。

資料與方法

1 資料 本研究回顧性分析解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心2011年1月-2015年12月收治的457 例宮頸癌患者臨床資料。納入標準：(1)初次確診原發(fā)性宮頸癌；(2)組織學類型為上皮性(鱗癌、腺癌及腺鱗癌)；(3)年齡＞18 歲；(4)于解放軍總醫(yī)院接受全程治療。排除標準：(1)合并其他部位惡性腫瘤；(2)至少1 條高風險病理因素未記錄；(3)內(nèi)外科合并癥未記錄；(4)姑息性治療；(5)妊娠。

2 方法 通過解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心病歷系統(tǒng)記錄患者一般情況(確診時的年齡、教育水平、職業(yè)、居住地、孕產(chǎn)史及婚史)、時間節(jié)點(出現(xiàn)首發(fā)癥狀的時間、首次就診時間、宮頸活檢病理確診的時間及開始首次治療的時間)和臨床信息(首發(fā)癥狀、組織學類型、分期、治療方式及合并癥)。參考2014年11月國務院發(fā)布的《關于調(diào)整城市規(guī)模劃分標準的通知》將患者居住地分為6 級，城區(qū)常住人口1000 萬以上的超大城市(第1 級)至常住人口小于50 萬的小城市或農(nóng)村(第6 級)[2]。年齡校正Charlson 合并癥指數(shù)(ACCI)基于患者所患疾病數(shù)目及嚴重程度，對合并癥進行量化，計算評分分為3 類：0、1 及≥2[3]。腫瘤分期根據(jù)2018年FIGO 分期重新調(diào)整[4]。確診時間為患者宮頸活檢病理報告出具的時間，首次治療時間為患者手術、新輔助化療及根治性放療開始的時間。隨訪開始的時間定義為患者首次治療開始的時間，觀察終點為腫瘤進展、復發(fā)及死亡，計算患者無事件生存期，隨訪終止時間截至2022年5月31日。

3 診斷及治療延遲定義 T1 表示出現(xiàn)首發(fā)癥狀至確診的時間間隔，按中位數(shù)劃分，T1≥中位確診時間為診斷延遲；T2 為確診至開始首次治療的時間間隔，參考既往研究[5]，T2≥28 d 為治療延遲。

4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)和近似服從正態(tài)分布的計量資料以±s表示，偏態(tài)分布的計量資料以Md(IQR)表示，計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。單因素分析主要采用χ2檢驗，多因素分析采用二元Logistic 回歸或Cox 比例風險回歸(患者預后影響因素分析)。上述所有分析均為雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 一般情況 共納入457 例宮頸癌患者。確診平均年齡為(48.0±9.6)歲，平均隨訪時間(68.1±45.1)個月；中位確診時間為107 d，227 例患者(49.7%)從出現(xiàn)首發(fā)癥狀至確診的時間間隔為＜107 d；大多數(shù)患者在診斷后的28 d 內(nèi)接受了治療(n=414，90.6%)；394 例患者(86.2%) FIGO 分期為Ⅰ/Ⅱ期，63 例患者(13.8%) FIGO 分期為Ⅲ/Ⅳ期。見表1。

表1 不同因素對宮頸癌診斷延遲影響的分析結果(例，%)Tab.1 The analysis results of different factors associated with diagnostic delay in the patients with cervical cancer (n,%)

2 診斷延遲的影響因素分析 單因素分析結果顯示，年齡、合并癥、首發(fā)癥狀及居住城市在診斷延遲上差異有統(tǒng)計學意義(均P＜0.05)。見表1。將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Logistic 回歸，以診斷延遲為因變量(賦值1=診斷延遲，0=否)。結果表明，居住于常住人口＜50 萬的小城市及農(nóng)村的宮頸癌患者更易發(fā)生診斷延遲 (OR=2.111，95%CI：1.080～4.125，P=0.029)。與篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌的無癥狀患者相比，首發(fā)癥狀為接觸性出血(OR=9.686，95%CI：4.683～20.033，P＜0.001)、陰道不規(guī)則出血(OR=3.193，95%CI：1.546～6.594，P=0.002)及陰道排液(OR=8.228，95%CI：3.004～22.534，P＜0.001)的患者發(fā)生診斷延遲的風險更高。見表1。

3 治療延遲的影響因素分析 單因素分析結果顯示，首發(fā)癥狀、腫瘤分期在治療延遲上差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 不同因素對宮頸癌治療延遲影響的分析結果(例，%)Tab.2 The analysis results of different factors associated with treatment delay of the patients with cervical cancer (n,%)

將單因素分析中P＜0.2 的變量全部納入進行二元Logistic 回歸，以治療延遲為因變量(賦值1=治療延遲，0=否)。結果表明，首發(fā)癥狀為接觸性出血(OR=0.117，95%CI：0.048～0.285，P＜0.001)、陰道不規(guī)則出血(OR=0.153，95%CI：0.061～0.380，P＜0.001)及陰道流液(OR=0.184，95%CI：0.038～0.883，P=0.034)的患者治療更及時。與ⅠA1～ⅡA2期相比，ⅢB～Ⅳ期的患者發(fā)生治療延遲的風險為0.465，兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(95%CI：0.130～1.665，P=0.240)。見表2。

4 預后的影響因素分析(診治延遲與預后)所有研究對象中腫瘤進展、復發(fā)41 例，死亡21 例，3年無事件生存率(event-free survival，EFS)為89.3%，5年EFS 為87.5%。單因素分析：宮頸癌患者的年齡、ACCI、T1、FIGO 分期與患者預后相關(P＜0.05)，而T2 與患者預后無明顯關聯(lián)(P＞0.05)。見表3、圖1 和圖2。

圖1 宮頸癌患者基于診斷延遲的EFSFig.1 EFS of cervical cancer patients with or without delayed diagnosis

圖2 宮頸癌患者基于治療延遲的EFSFig.2 EFS of cervical cancer patients with or without treatment delay

將單因素分析中P＜0.05 的變量全部納入Cox 比例風險模型進行多因素分析，以預后為因變量(賦值1=預后不良，0=預后良好)。結果表明，F(xiàn)IGO 分期及T1 顯著影響宮頸癌生存時間分布，與ⅠA1～ⅡA2 期相比，ⅡB～ⅢA 期(HR=2.145，95%CI：1.047～4.394，P=0.037)和ⅢB～Ⅳ期(HR=2.549，95%CI：1.333～4.755，P=0.003)的患者預后較差。與T1＜107 d 相比，診斷延遲的宮頸癌患者與不良預后相關 (HR=1.805，95%CI：1.068～3.051，P=0.027)。見表3。

討 論

宮頸癌是一種可防可治的惡性腫瘤，近年新冠疫情防控期間正常的診療途徑受限，使得宮頸癌患者篩查中斷，診治延遲，但帶來的風險以及與預后的關系研究較少。本研究基于復雜的真實世界背景，分析宮頸癌患者診治延遲與預后的相關性及影響延遲的因素，為臨床實踐積累經(jīng)驗。

本研究未發(fā)現(xiàn)診斷延遲與腫瘤分期的相關性，可能是因為宮頸癌進展緩慢，以107 d 作為分界與宮頸癌腫瘤進程相比偏短，不足以引起FIGO 分期跨級，具體需要進一步探究。患者的居住地及首發(fā)癥狀是宮頸癌患者診斷延遲最重要的影響因素。居住在小城市及農(nóng)村的患者從首發(fā)癥狀到確診的時間間隔更長，這一結論與Zeleke 等[6]和Tekalign 等[7]進行的研究結果相似。其他腫瘤中同樣發(fā)現(xiàn)類似的結果，如Dianatinasab 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與城市地區(qū)的乳腺癌患者相比，農(nóng)村地區(qū)的患者平均診斷延遲72.48 d。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為陰道出血或排液的患者較無癥狀患者發(fā)生診斷延遲的風險增加，主要原因是無癥狀患者基本是接受篩查時發(fā)現(xiàn)，這部分患者不存在診斷延遲。本研究同時發(fā)現(xiàn)篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者中約83% FIGO 分期為Ⅰ期，西方國家的經(jīng)驗顯示宮頸癌的發(fā)生率在密切篩查的人群中減少了70%～90%[9]。Lim 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通過癥狀表現(xiàn)診斷出來的宮頸癌患者相比通過篩查診斷出來的患者腫瘤分期可能更晚。這可能與當?shù)氐尼t(yī)療衛(wèi)生發(fā)展水平及健康意識相關。趙雪蓮等[11]研究發(fā)現(xiàn)，我國深圳地區(qū)女性對HPV、宮頸癌篩查及HPV 疫苗的知曉率、認知水平處于較高水平，中西部農(nóng)村地區(qū)女性仍處于較低水平。建議相關職能部門及醫(yī)務人員對不同地區(qū)開展針對性的宮頸癌防控健康宣教，提高我國婦女宮頸癌認知水平，推進兩癌篩查計劃，促進宮頸癌綜合防控策略高效實施。

本研究中大多數(shù)患者在確診后28 d 內(nèi)接受了治療。Shen 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ期對應最高的治療延遲率(9.50%，P＜0.05)，Ⅰ期最低(2.46%，P＜0.05)，但Ferreira da Silva 等[13]研究發(fā)現(xiàn)治療延遲與腫瘤晚期呈負相關。本研究多因素分析雖無統(tǒng)計學意義，但仍發(fā)現(xiàn)腫瘤晚期的患者治療更及時，可能因為本研究中Ⅳ期宮頸癌患者較少，存在抽樣誤差；其次腫瘤晚期的患者通常會出現(xiàn)疼痛、出血等癥狀，一旦確診通常會優(yōu)先開始治療。不同研究對治療延遲定義不同，以包括本文在內(nèi)的3 個研究為例[12-13]，分別為≥28 d、＞60 d及＞4 個月，且研究人群來自不同的國家和地區(qū)，不能完全比較。

本文多因素分析顯示，宮頸癌患者診斷延遲不利于患者預后，宮頸癌診斷延遲與患者預后相關性的研究十分有限，難以比較。查閱其他腫瘤類似研究發(fā)現(xiàn)不同腫瘤甚至同一腫瘤診斷延遲對預后影響的研究結果并不完全一致，如Esteva 等[14]研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌患者診斷延遲與預后無顯著相關性。T?rring 等[15]研究表明結直腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌及黑色素瘤等腫瘤患者首發(fā)癥狀至確診的時間間隔和生存率呈負相關。許多研究采用不同的截斷點定義診斷延遲，有些將其作為連續(xù)性變量分析，有些按照Md(IQR)描述診斷延遲，還有一些將腫瘤晚期定義為診斷延遲，加之研究設計、分析數(shù)據(jù)的方式、研究人群規(guī)模及腫瘤生物學差異，不同研究間難以比較。

宮頸癌患者治療延遲對預后影響的研究有限，且結果尚未統(tǒng)一，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心93%的患者均在30 d 內(nèi)接受治療，當定義T2≥28 d 為治療延遲時，并未發(fā)現(xiàn)宮頸癌治療延遲對預后的不利影響，查閱既往文獻發(fā)現(xiàn)3 個研究提示從確診到開始首次治療的等待時間較長并不會對預后產(chǎn)生負面影響[16-18]。如Hack 等[16]研究提示從確診到開始首次治療的時間間隔＞8 周與≤8 周相比不會影響患者生存期。Min 等[17]利用SEER 數(shù)據(jù)庫回顧性分析了8347 例宮頸癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)確診到開始首次治療的時間間隔延長并不會對早期宮頸癌的總生存期產(chǎn)生不利影響，但1 個月≤T2≤2 個月會增加Ⅰ期宮頸癌患者腫瘤特異性生存期的風險。但Noh 等[19]對460例局部晚期宮頸癌的研究將DTI 按照中位數(shù)分為≤14 d 及＞14 d 兩組或作為連續(xù)性變量分析均提示較長的等待時間不利于患者的預后，也有研究提示等待時間＞12 周不利于患者預后[20]，可能由于研究設計、研究人群規(guī)模、腫瘤生物學、腫瘤分期、可用的治療方案等因素使不同研究之間存在異質(zhì)性，本研究中＞8 周僅4 例，其中3 例腫瘤分期為ⅠA1 期，分別在確診后的57 d、70 d、113 d 接受治療，截止隨訪終止無陽性事件發(fā)生，1 例為ⅢC1 期，在確診后的71 d 接受治療，4年后死亡；＞12 周的患者僅有1 例且FIGO 分期ⅠA1 期預后較好，本研究DTI≥28 d 的樣本量較少，難以比較，后續(xù)需擴大樣本量進一步探究。

本研究存在以下局限性：(1)單中心回顧性研究，存在回憶偏倚等回顧性研究本身的局限；(2)樣本量相對較小，尤其是延遲診療樣本小，需要在更大樣本量的人群中進行驗證。盡管有這些限制性因素，但本研究從真實世界角度出發(fā)，為新冠防控下宮頸癌患者的診療計劃提供經(jīng)驗。

綜上，宮頸癌診斷延遲對預后影響的研究相對匱乏，本研究行回顧性分析顯示宮頸癌患者診斷延遲與首發(fā)癥狀及居住城市相關，宮頸癌防癌篩查為緩解診斷延遲的有效手段；首發(fā)癥狀與治療延遲相關，診斷延遲可能對宮頸癌患者的預后產(chǎn)生不利影響，并未發(fā)現(xiàn)治療延遲與患者預后的相關性。目前新冠疫情常態(tài)化防控全面放開，建議女性恢復規(guī)律的宮頸癌防癌篩查，就醫(yī)困難者可通過HPV 自測盒等方式完成篩查；有癥狀的患者安全防護下就近及時就醫(yī)或通過遠程醫(yī)療模式指導診療，已確診的宮頸癌患者在合理需求下可進行多學科評估、制定治療計劃或生育保存。

作者貢獻張婷婷：研究設計及實施，收集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析，撰寫文章；張哲：實驗設計指導，對文章的知識性內(nèi)容作批判性審閱；李芳菲：參與收集及解釋數(shù)據(jù)；趙東莉：參與實驗設計，指導數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；孟元光：參與實驗設計，對文章的知識性內(nèi)容作批判性審閱，獲取研究經(jīng)費和技術支持。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本篇論文相關數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：17865190928@163.com。