李 娟，葉斯斯，韓 春，劉容銳，白 莉

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心腫瘤內科，北京 100853

我國胃癌發(fā)病率高，2020年我國胃癌新發(fā)及死亡病例占全球40%以上[1]。其中晚期胃癌患者占比高達 31.2%，這部分患者5年生存率僅有5.5%[2]?；贑HECKMATE-649[3]、ORIENT-16[4]、ATTRACTION-02[5]和KEYNOTE059[6]的前瞻性臨床研究，免疫檢查點抑制劑已成為晚期胃癌的一線及三線標準治療。KEYNOTE-061 結果顯示，帕博利珠單抗用于PD-L1 CPS≥1 的晚期或轉移性胃癌及胃食管結合部腺癌的二線治療，并未較紫杉醇單藥化療提高總生存期，因此帕博利珠單抗未被批準用于晚期胃癌的二線治療[7]。目前晚期胃癌的二線治療仍以化療為主，如紫杉醇、多西他賽和伊立替康單藥治療，或使用基于一線治療所用藥物選擇雙藥聯(lián)合化療，但整體治療效果較差。目前晚期胃癌二線免疫治療僅用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性 (MSI-H) 或錯配修復基因缺陷患者，然而只有少數(shù)晚期胃癌患者是MSI-H 型[8]。免疫治療在晚期胃癌二線中的治療模式需要更多的探索。一般認為，免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物加化療的組合能夠增強腫瘤細胞的免疫原性，從而增強對免疫檢查點抑制劑的應答作用[9]。本研究通過回顧性分析解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心晚期胃癌及胃食管結合部腺癌患者二線應用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療、抗血管生成藥物治療的數(shù)據(jù)，探索免疫治療聯(lián)合用藥在晚期胃癌二線治療中的療效，為晚期胃癌二線治療提供真實世界的數(shù)據(jù)。

資料與方法

1 資料 收集2018年6月-2022年1月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心收治的二線應用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療、抗血管生成藥物的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者病例資料。納入標準：(1)組織學或細胞學確診為腺癌或印戒細胞癌；(2)經標準一線治療出現(xiàn)疾病進展或不能耐受一線標準治療；(3)ECOG 體力狀態(tài)評分0～2 分；(4)有實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST) 1.1 版標準定義的可測量病灶；(5)二線應用的免疫檢查點抑制劑為納武利尤單抗或信迪利單抗；(6)接受二線抗腫瘤治療至少2～3 周期，且至少行1 次療效評價。排除標準：(1)病理學為鱗癌的胃食管結合部腫瘤；(2)合并重要臟器功能障礙；(3)無可評價病灶。本研究經解放軍總醫(yī)院倫理委員會審查通過，批件編號：倫審第 S2021-553-01 號。

2 定義 PD-L1 聯(lián)合陽性分數(shù)(combined positive score，CPS)：每100 個腫瘤細胞中PD-L1 染色的腫瘤細胞和腫瘤相關的免疫數(shù)之和。美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分標準：是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標。

3 治療方案 納武利尤單抗 240 mg/次、1 次/2 周或360 mg/次、1 次/3 周；信迪利單抗 200 mg/次，1 次/3 周；阿帕替尼 250 mg/次，1 次/d；曲妥珠單抗1 次/3 周，初始負荷劑量為8 mg/kg；之后每3 周給予6 mg/kg 的維持劑量；紫杉醇(白蛋白結合型) 125 mg/m2，靜滴，d1、d8，21 d/周期；伊立替康 180 mg/m2，靜滴，d1，14 d/周期；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜滴，d1，21 d/周期；或85 mg/m2，靜滴，d1，14 d/周期；替吉奧40 mg/m2，2 次/d，口服，d1 ～d14，21 d/周期；卡培他濱 800 ～1 000 mg/m2，2 次/d，口服，d1～d14，21 d/周期；氟尿嘧啶 400 mg/m2，靜脈推注，d1；2.4 g/m2持續(xù)泵入46～48 h，14 d/周期。

聯(lián)合治療方案包括：紫杉醇(白蛋白結合型) +阿帕替尼±曲妥珠單抗；紫杉醇(白蛋白結合型) +替吉奧±曲妥珠單抗；紫杉醇(白蛋白結合型)±曲妥珠單抗；伊立替康單藥；伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)；阿帕替尼±曲妥珠單抗；奧沙利鉑+氟尿嘧啶類藥物；氟尿嘧啶類單藥。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療、抗血管生成藥物治療4～8 周期治療后可調整為維持治療。

4 療效評價 隨訪日期截至2022年9月30日，如隨訪截止時仍未進展，以最后一次隨訪時間為截止日期。治療期間每2～3 周期進行1 次療效評價。療效評價采用RECIST 1.1 版進行評價，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進展(progression disease，PD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)為(CR+PR)病例數(shù)/總病例數(shù) × 100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為(CR+PR+SD)病例數(shù)/總病例數(shù) × 100%。無進展生存期(progression-free survival，PFS)：從應用二線治療方案開始到第1 次評價腫瘤進展或死亡的時間。并對無進展生存期進行危險因素分析。

5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)表示，計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，使用Kaplan-Meier 繪制生存曲線，生存時間以中位數(shù)表示。利用單因素及多因素Cox 回歸分析二線免疫治療影響mPFS 的預后因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 患者一般資料 本研究共納入49 例患者進行分析，中位年齡54(范圍：19～74) 歲，男性34 例，女性15 例，ECOG 評分0～1 分83.7%。91.8%患者為胃癌，其中腺癌占77.6%，腺癌伴印戒細胞癌為22.4%，Lauren 分型彌漫型患者占61.2%。僅40.8%的患者行PD-L1 檢測，其中PDL1 CPS 評分≥1 的占22.4%。79.6%的患者轉移器官數(shù)≥2 個，46.9%的患者存在肝轉移，腹膜轉移占36.7%。HER-2 陽性率為30.6%(15 例)，二線治療中10 例接受抗HER-2 治療的患者中有9 例患者一線曾行抗HER-2 治療。38.8%的患者一線曾行免疫治療，為免疫跨線治療。27 例患者應用納武利尤單抗，22 例應用信迪利單抗。69.4%患者二線選擇了免疫聯(lián)合兩個及以上抗腫瘤藥物治療方案，28 例患者聯(lián)合以紫杉醇(白蛋白結合型)為主的方案，21 例聯(lián)合抗血管生成藥物阿帕替尼，6 例聯(lián)合以鉑類為主的方案，5 例聯(lián)合以伊立替康為主的方案。見表1。

表1 二線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者的一般資料(例，%)Tab.1 Baseline characteristics of patients with second-line treatment for advanced gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction (n,%)

2 療效 入組49 例患者中1 例(2%) CR，13 例(26.5%) PR，30 例(61.2%) SD，5 例(10.2%) PD，ORR 為 28.5%，DCR 為 89.8%，中位 PFS 為4.7 個月(95%CI：3.830～5.570)。見圖1。

圖1 二線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者的中位PFSFig.1 Kaplan-Meier curve of mPFS for patients with second-line treatment for advanced gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction

3 PFS 的單因素分析 二線免疫檢查點抑制劑聯(lián)合兩種及以上抗腫瘤藥物中位PFS 較聯(lián)合一種抗腫瘤藥物延長1.4 個月(P=0.033)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)?；颊吣挲g、性別、腫瘤部位、是否有肝轉移及淋巴結轉移、PD-L1 表達情況等對中位PFS 無顯著影響(P＞0.05)。一個器官轉移的患者中位PFS 較兩個及以上轉移器官者延長2.6 個月，但差異無統(tǒng)計學意義。無腹膜轉移的患者中位PFS 較腹膜轉移者延長1.9 個月，一線未應用免疫治療較一線曾應用免疫治療者中位PFS 延長1.5 個月，但上述差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 影響二線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者PFS 的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of PFS affecting second-line treatment in patients with advanced gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction

4 PFS 關聯(lián)因素分析多因素分析 將單因素分析中P＜0.3 的因素納入多因素分析，結果顯示：無腹膜轉移患者mPFS 顯著優(yōu)于有腹膜轉移的患者(HR=0.410，95%CI：0.197～0.854，P=0.017)，一線未應用免疫治療患者的mPFS 顯著優(yōu)于一線應用免疫治療的患者(HR=0.518，95%CI：0.272～0.987，P=0.045)，二線聯(lián)合≥2 種治療藥物患者的mPFS 顯著優(yōu)于聯(lián)合1 種治療藥物的患者(HR=0.454，95%CI：0.231～0.890，P=0.021)。見表3。

表3 影響二線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者PFS 的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of factors affecting PFS of second-line treatment in patients with advanced gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction

討 論

目前晚期胃及胃食管結合部腺癌二線治療的標準方案仍在不斷探索中，國內外指南仍推薦以化療為主。一線治療進展后，因患者體力狀態(tài)差，僅42%患者能夠接受二線治療，且整體治療效果較差[10]。對于dMMR/MSI-H 的患者，NCCN指南推薦可應用恩沃利單抗或替雷利珠單抗治療。但僅有5%～20%的胃癌患者為MSI-H，免疫治療獲益有限[8]。KEYNOTE-061 是一項針對晚期胃癌及胃食管結合部腺癌患者二線治療的研究，探索帕博利珠單抗二線治療的療效和安全性，主要終點為PD-L1 CPS≥1 患者的OS 和PFS；最終分析結果顯示，對于PD-L1 CPS≥1 患者，帕博利珠單抗治療組mOS、mPFS 分別為9.1 個月和1.5個月，ORR 為16.3%[7]。該研究未達到研究終點，因此帕博利珠單抗未被批準用于晚期胃癌的二線治療。

本回顧性研究共納入49 例二線應用信迪利單抗或納武利尤單抗聯(lián)合化療、抗血管生成藥物治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者，其中1 例CR，13 例PR，ORR 為28.5%，DCR 為89.8%，mPFS 為4.7 個月(95%CI：3.830～5.570)。ORR和mPFS 均高于KEYNOTE-061 研究中免疫及紫杉醇治療組[7]，亦優(yōu)于Checkmate-032 雙免聯(lián)合組的ORR (24%)[11]。本研究mPFS 優(yōu)于RAINBOWAsia 研究的4.17 個月，ORR 與該研究的29.2%相當[12]。Zhang 等[13]的研究顯示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌患者中位PFS 為3.06 個月，ORR 為13.52%，DCR 為92.6%。綜上，本研究顯示較單純免疫檢查點抑制劑或化療或化療聯(lián)合抗血管生成藥物治療方案，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療方案在晚期胃癌二線治療中ORR 和mPFS 方面均顯示出優(yōu)勢，提示免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療方案可能在晚期胃癌二線治療中獲益。

一項Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，共入組43 例患者，結果顯示納武利尤單抗聯(lián)合雷莫西尤單抗及紫杉醇方案二線治療晚期胃癌的ORR 為37.2%，DCR為83.7%，mPFS 為5.1 個月[14]。RAP 研究顯示，PD-L1 抗體聯(lián)合雷莫西尤單抗及紫杉醇方案二線治療晚期胃食管結合部腺癌的ORR 為30.5%，DCR 為79.7%，mPFS 為5.4 個月[9]。Jing 等[15]探討了卡瑞利珠單抗、阿帕替尼和替吉奧二線治療晚期胃癌及胃食管結合部腺癌患者的有效性和安全性，結果顯示ORR 為29.2%，中位PFS 為6.5個月。本回顧性研究的ORR 和mPFS 略低于上述3 個研究，DCR 相當[9,14-15]。Song 等[16]報道了HX008(PD-1 抗體)聯(lián)合伊立替康在晚期胃癌二線治療中的療效和安全性，這是首個免疫檢查點抑制劑聯(lián)合單藥化療的前瞻性臨床研究，其ORR為27.6%，DCR 為60.3%，mPFS 為4.2 個月[17]。本回研究的ORR、mPFS 和DCR 均優(yōu)于Song 等的報道。主要原因可能為本回顧性研究中19 例(38.8%)一線曾應用信迪利或納武利尤單抗治療，為免疫檢查點抑制劑跨線治療，且多因素分析顯示一線是否應用免疫檢查點抑制劑是影響mPFS的獨立預后因素(P=0.045)；本研究中未行免疫檢查點抑制劑跨線治療的人群mPFS 為5.3 個月，與上述3 個研究相當[9,14-15]。一線應用免疫檢查點抑制劑治療后可能出現(xiàn)對PD-1 抗體的獲得性耐藥，因此降低了免疫治療應答率。CheckMate066/067研究顯示免疫檢查點抑制劑跨線治療可能使晚期黑色素瘤患者獲益[18]。一項安慰劑對照、雙盲、隨機Ⅱ期研究中，對于非小細胞肺癌患者既往二線或三線接受過免疫檢查點抑制劑治療進展后，繼續(xù)帕博利珠單抗聯(lián)合化療未顯示出生存獲益[19]。2021年發(fā)表的一篇綜述顯示黑色素瘤免疫跨線治療未取得臨床獲益[20]。免疫檢查點抑制劑跨線治療在晚期胃癌治療中的研究及數(shù)據(jù)較少，免疫檢查點抑制劑跨線治療能否使晚期胃癌患者受益需進一步探索。其次本研究中30.6%的患者在二線治療中采納了免疫檢查點抑制劑聯(lián)合單個抗腫瘤藥物的治療方案。多因素分析顯示，二線聯(lián)合治療藥物數(shù)是影響mPFS 的獨立預后因素(P=0.021)，聯(lián)合兩種及以上抗腫瘤治療藥物較聯(lián)合一種抗腫瘤治療藥物的中位PFS 延長了1.4 個月。本回顧性研究中聯(lián)合兩種抗腫瘤治療藥物方案的mPFS 為5.3 個月，與一項Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究及RAP 研究中的mPFS 相當[9,17]。提示一線治療進展后，如患者身體狀態(tài)較好，選擇免疫檢查點抑制劑聯(lián)合兩種抗腫瘤藥物治療患者可能更受益。

本研究中HER-2 陽性率為30.6%，但二線治療10 例接受抗HER-2 治療的患者中有9 例一線曾行抗HER-2 治療。曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性晚期胃癌患者使用曲妥珠單抗跨線治療并不能獲益[21]。本研究的單因素分析結果顯示，二線應用抗HER-2 治療的患者mPFS 并未較HER-2 陰性患者延長，同樣驗證了曲妥珠單抗跨線治療可能不能使患者受益。

本研究為回顧性研究，收集的病例數(shù)有限，可能存在統(tǒng)計學偏倚，且隨訪時間較短，未統(tǒng)計患者的長期生存信息。綜上，本研究提示晚期胃癌患者二線應用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療可能受益，如患者體力狀況良好，二線治療應用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合兩種抗腫瘤藥物方案患者可能受益更多。目前免疫檢查點抑制劑在二線治療中應用的數(shù)據(jù)仍較少，需大規(guī)模的前瞻性研究進一步證實。

作者貢獻李娟：總體構思，方法設計，撰寫初稿；葉斯斯：規(guī)范分析；韓春、劉容銳：調查研究；白莉：審讀和修訂。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明原始數(shù)據(jù)不共享。