趙 魏，劉歡賢，張美辰，孫姝娉，李 珂，龔子驊，林曉雪，劉穎元，張淑華，董 釗，于生元

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853

藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)是一種繼發(fā)性頭痛，通常由過度服用鎮(zhèn)痛藥物所致[1-2]。根據(jù)國際頭痛分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版(International Classification of Headache Disorders 3rd Edition，ICHD-3)，原發(fā)性頭痛患者每個(gè)月頭痛發(fā)作的天數(shù)≥15 d，患者頻繁口服鎮(zhèn)痛藥物[≥(10～15) d/30 d]，持續(xù)至少3 個(gè)月，并且不能用其他疾病解釋時(shí)，即可考慮診斷為MOH[3]。目前全球約6000 萬人正在遭受MOH 的困擾，我國MOH 的患病率約0.6%，這帶來了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。目前常用的治療方法為停用鎮(zhèn)痛藥和加用針對(duì)原發(fā)性頭痛的預(yù)防藥物治療，兩者同時(shí)進(jìn)行效果最佳[6]。雖然MOH 治療成功率可達(dá)50%～70%，但復(fù)發(fā)率可達(dá)20%～50%[7-8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括女性、偏頭痛、復(fù)方類鎮(zhèn)痛藥、頭痛發(fā)作頻率高、停藥前頭痛頻率高、停藥前服用鎮(zhèn)痛藥頻率高、頭痛程度強(qiáng)烈和抑郁[6,9-11]，與本團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)一致。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛類型是MOH 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以偏頭痛為原發(fā)性頭痛的患者更易復(fù)發(fā)，但由于樣本量較小(n=129)，其他可能影響復(fù)發(fā)的因素未能被發(fā)現(xiàn)[10]。本研究對(duì)相對(duì)較大樣本的MOH 患者隨訪至少1年，希望能探索更多與MOH 復(fù)發(fā)相關(guān)的因素。

資料與方法

1 資料 本文為回顧性病例對(duì)照研究。收集2015年9月-2022年1月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心的MOH 患者，并隨訪至2023年1月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ICHD-3 中MOH 診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18 歲，并獲取知情同意；(3)治療有效(停藥1 個(gè)月頭痛完全消除或頻率減少50%，且每個(gè)月服用鎮(zhèn)痛藥＜10 d)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)于除原發(fā)性頭痛外的其他類型頭痛。該研究方案已經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(項(xiàng)目編號(hào)：2022-496)，均已獲取所有患者的知情同意。

2 隨訪及分組 根據(jù)患者頭痛復(fù)發(fā)情況，將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)定義為停用鎮(zhèn)痛藥成功后重新滿足ICHD-3 中MOH 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10,12]。本研究比較兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)(性別、年齡、受教育程度)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、頭痛相關(guān)信息，包括頭痛頻率、頭痛程度、原發(fā)性頭痛的病程、原發(fā)性頭痛類型、頭痛家族史、藥物過度使用的病程、鎮(zhèn)痛藥類型、服用鎮(zhèn)痛藥的頻率、是否合并焦慮(GAD-7≥8 分)、抑郁(PHQ-9≥10 分)和睡眠障礙(PSQI＞5 分)[13-15]，并收集其預(yù)防治療后的頭痛頻率、服用鎮(zhèn)痛藥的頻率及類型、是否繼續(xù)服用預(yù)防藥物及時(shí)間、停用預(yù)防藥物后的頭痛頻率和服用鎮(zhèn)痛藥的頻率。隨訪采取復(fù)診或電話與患者取得聯(lián)系，獲取患者的相關(guān)信息。頭痛程度采用疼痛數(shù)字評(píng)估量表表示(0～10 分)，0 分表示無痛，10 分表示劇痛。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有連續(xù)變量符合正態(tài)分布以表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。分類資料以例數(shù)(百分比)表示，比較使用χ2檢驗(yàn)。使用Logistic 回歸模型評(píng)估與MOH 復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組一般資料比較 本研究共納入386 例患者，男性80 例，女性306 例，101 例(26.2%)復(fù)發(fā)。與未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組受教育程度更低(P=0.001)，BMI 更大(P=0.001)，原發(fā)性頭痛病程更長(P=0.048)，頭痛頻率更高(P=0.001)，頭痛部位為雙側(cè)者占比更高(P＜0.001)，藥物過度使用的病程更長(P=0.004)，服用鎮(zhèn)痛藥的頻率更高(P＜0.001)，預(yù)防治療時(shí)間更短(P＜0.001)，合并焦慮(P=0.037)和睡眠障礙(P=0.024)的比例高。兩組在年齡、性別、原發(fā)性頭痛類型、鎮(zhèn)痛藥物類型、頭痛家族史和合并抑郁情緒方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)和頭痛相關(guān)特點(diǎn)Tab.1 Sociodemographic characteristics and headache characteristics in the MOH patients with or without relapse

2 單因素和多因素回歸分析MOH 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 在單因素回歸分析中，受教育年限≤9年(OR=3.22，95%CI：1.72～6.03，P＜0.001)、受教育年限9～12年(OR=2.17，95%CI：1.24～3.80，P=0.007)，BMI(OR=1.09，95%CI：1.03 ～1.16，P=0.003)，原發(fā)性頭痛病程(OR=1.02，95%CI：1.00～1.04，P=0.049)，頭痛程度(OR=1.16，95%CI：1.00～1.35，P=0.032)，頭痛頻率(OR=1.08，95%CI：1.03～1.13，P=0.004)，發(fā)作時(shí)頭痛位置為雙側(cè)(OR=2.59，95%CI：1.65 ～4.06，P＜0.001)，藥物過度使用病程(OR=1.15，95%CI：1.08～1.22，P＜0.001)，服用鎮(zhèn)痛藥頻率(OR=1.10，95%CI：1.05～1.15，P＜0.001)，預(yù)防治療時(shí)間＜12 個(gè)月(OR=6.47，95%CI：4.82～10.94，P＜0.001)，焦慮(OR=1.84，95%CI：1.20～2.81，P=0.038)及睡眠障礙(OR=2.00，95%CI：1.08～3.71，P=0.026)與MOH 復(fù)發(fā)有關(guān)。在多因素回歸分析中，受教育年限≤9年(OR=2.52，95%CI：1.24～5.16，P=0.011)，藥物過度使用病程(OR=1.09，95%CI：1.00～1.18，P=0.043)及預(yù)防治療時(shí)間＜12 個(gè)月(OR=6.84，95%CI：3.82～12.22，P＜0.001)與MOH 復(fù)發(fā)獨(dú)立關(guān)聯(lián)。見表2。

表2 與MOH 復(fù)發(fā)相關(guān)的單因素和多因素Logistic 回歸分析Tab.2 Univariable and multivariable Logistic regression analyses to assess factors associated with MOH relapse

討 論

本研究評(píng)估了MOH 復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。我們發(fā)現(xiàn)，低教育水平、藥物過度使用病程長及預(yù)防治療時(shí)間＜12 個(gè)月與MOH 復(fù)發(fā)獨(dú)立關(guān)聯(lián)。

低教育水平和MOH 病程長的患者M(jìn)OH 復(fù)發(fā)的概率更高。既往研究發(fā)現(xiàn)，教育水平較低是慢性頭痛和MOH 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[16-17]。受教育水平可能是一系列心理社會(huì)因素的代表，與頻繁的頭痛和鎮(zhèn)痛藥物過度使用相關(guān)[18]。受教育時(shí)間與MOH 病程呈負(fù)相關(guān)，低教育水平患者的病程較長[16]。教育程度較低可能導(dǎo)致社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下、收入較少，這可能使得患者不能得到及時(shí)、正確的治療及規(guī)律的復(fù)診，從而導(dǎo)致頭痛發(fā)作更頻繁及鎮(zhèn)痛藥物過度使用的發(fā)生[17-19]。另外，教育水平低的患者可能會(huì)混淆急性期和預(yù)防治療。臨床實(shí)踐中，經(jīng)常遇到把鎮(zhèn)痛藥物當(dāng)作預(yù)防藥物的患者。因此，在MOH 治療中應(yīng)加強(qiáng)患者教育[20]，幫助患者區(qū)分急性期治療與預(yù)防性治療。本團(tuán)隊(duì)正在大力開展患者隨訪任務(wù)，及時(shí)解決患者的問題，減少患者就診成本，提高患者的依從性。

本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防治療時(shí)間＜12 個(gè)月的患者更容易復(fù)發(fā)。德國最近的一項(xiàng)專家意見也建議對(duì)于伴有藥物過度使用的慢性偏頭痛患者，預(yù)防治療時(shí)間至少持續(xù)2年[21]。但經(jīng)過檢索，我們發(fā)現(xiàn)目前缺少M(fèi)OH 患者預(yù)防治療時(shí)間對(duì)復(fù)發(fā)影響的隊(duì)列研究。有兩項(xiàng)關(guān)于長期服用托吡酯預(yù)防治療偏頭痛的有效性和安全性的研究發(fā)現(xiàn)，與預(yù)防治療時(shí)間為6 個(gè)月的患者相比，服用托吡酯14 個(gè)月的患者偏頭痛發(fā)作頻率持續(xù)降低[22-23]。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，預(yù)防治療時(shí)間＜6 個(gè)月的患者與預(yù)防治療時(shí)間≥6 個(gè)月的患者復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這項(xiàng)研究樣本量較小，可能因此未能得出陽性結(jié)論[24]。本研究納入了386 例樣本量，得出的結(jié)論的相對(duì)可信。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長期使用托吡酯、丙戊酸鈉和阿米替林等預(yù)防性藥物可抑制皮質(zhì)擴(kuò)布抑制，并且用藥時(shí)間越長，抑制作用越強(qiáng)[25]，可能解釋了上述臨床現(xiàn)象。

在單因素Logistic 回歸分析中，我們發(fā)現(xiàn)頭痛位置與MOH 復(fù)發(fā)高度相關(guān)，頭痛發(fā)作時(shí)為雙側(cè)頭痛的患者可能更易復(fù)發(fā)，經(jīng)多因素回歸分析后未能得出一致的結(jié)論。在本研究中，大多數(shù)(85.8%)MOH 患者的原發(fā)性頭痛類型為偏頭痛，在臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者以單側(cè)頭痛多見，而在以偏頭痛為原發(fā)性頭痛的MOH 患者中雙側(cè)頭痛并不少見。本研究中，超過一半的MOH 患者頭痛位置位于雙側(cè)，多數(shù)患者自訴在頭痛發(fā)作初期，通常為單側(cè)頭痛，隨著病程延長、鎮(zhèn)痛藥服用增多，出現(xiàn)雙側(cè)頭痛。在一項(xiàng)關(guān)于偏頭痛患者痛覺敏化的臨床研究中，分別于偏頭痛發(fā)作后1 h、2 h 和4 h測試偏頭痛患者對(duì)冷、熱及機(jī)械刺激反應(yīng)的皮膚痛閾變化。發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作后1 h，僅在同側(cè)頭部出現(xiàn)機(jī)械和冷的痛覺過敏；2 h 后加重并擴(kuò)展到對(duì)側(cè)頭部和同側(cè)前臂；4 h 后機(jī)械和冷的痛覺過敏繼續(xù)加重，并出現(xiàn)熱痛覺過敏[26]，證明偏頭痛患者存在痛覺敏化。服用急性期藥物可以引起中樞敏化[1]。我們推測偏頭痛患者因頭痛發(fā)作而服用鎮(zhèn)痛藥，但緩解后很快再次頭痛，從而再次服用鎮(zhèn)痛藥，導(dǎo)致痛覺敏化加重，演變?yōu)殡p側(cè)頭痛，這使疼痛處理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。但目前缺少發(fā)作時(shí)頭痛位置位于雙側(cè)與MOH 復(fù)發(fā)相關(guān)的客觀證據(jù)，我們將擴(kuò)大樣本量探索二者之間的關(guān)系，下一步需動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行機(jī)制研究，驗(yàn)證該結(jié)果的科學(xué)性。

本研究并未得出原發(fā)性頭痛類型是MOH 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的結(jié)論。而本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛類型是MOH 復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以偏頭痛為原發(fā)性頭痛的患者更易復(fù)發(fā)[10]?？赡苁且?yàn)榍捌谘芯克{入的樣本量較小，僅有32 例TTH 患者，偏倚性較高。本研究通過大樣本量數(shù)據(jù)分析，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛類型與MOH 復(fù)發(fā)無相關(guān)性。

本研究為單中心研究，不可避免出現(xiàn)選擇偏倚，但其較大的樣本量使結(jié)果也具有一定可信度；由于為回顧性研究，因此存在回憶偏倚，但在診療過程中，患者被要求每1～2 個(gè)月復(fù)診1 次，并且每個(gè)月均需填寫頭痛日記，信息的獲得具有客觀性，因此能夠較好地減少回憶偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響。

綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)教育水平低、MOH 病程長和預(yù)防治療時(shí)間＜12 個(gè)月的患者M(jìn)OH 復(fù)發(fā)的概率更高。今后，需要更多的縱向隊(duì)列研究從病因?qū)W角度來驗(yàn)證這幾個(gè)因素的可靠性，同時(shí)也提示我們應(yīng)對(duì)可調(diào)整的關(guān)聯(lián)因素進(jìn)行干預(yù)，以期盡可能地減少M(fèi)OH 的復(fù)發(fā)。

作者貢獻(xiàn)趙魏：撰寫文章，數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)分析；劉歡賢：數(shù)據(jù)收集，協(xié)助試驗(yàn)；張美辰、孫姝娉、李珂、龔子驊、林曉雪、劉穎元、張淑華：數(shù)據(jù)收集；董釗、于生元：修改文章。

利益沖突作者聲明本文研究、作者身份及稿件內(nèi)容沒有潛在的利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本篇論文相關(guān)數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：dong_zhaozhao@126.com。