張?zhí)鞛?，?營，雷 進(jìn)，董 政，千年松

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部肝病科，北京 100039；3 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州貴陽 550004；4 解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部胸部腫瘤科，北京 100091

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其患病率居惡性腫瘤第4 位，致死率居第2 位[1]。肝切除術(shù)雖然是肝癌治療的主要手段，但由于對肝功能、病灶分布限制較為嚴(yán)格，部分術(shù)后復(fù)發(fā)的患者無法進(jìn)行肝切除[1-4]。經(jīng)皮微波消融(microwave ablation，MWA)創(chuàng)傷相對較小，并發(fā)癥發(fā)生率低，可作為復(fù)發(fā)性肝癌的治療手段。但在之前的研究中，原發(fā)性肝癌多次消融與術(shù)后肝功能關(guān)系的研究尚缺乏，反復(fù)消融是否會增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，目前研究結(jié)果不一[4-6]。本研究擬回顧性分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心收治的MWA 治療原發(fā)性肝癌患者消融術(shù)后肝功能和并發(fā)癥情況，為臨床診治提供依據(jù)。

資料與方法

1 資料 選取2016年6月-2021年7月因原發(fā)性肝癌在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行經(jīng)皮微波消融患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)穿刺活檢病理確診或2 種以上動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像學(xué)提示肝癌典型特征并結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)診斷原發(fā)性肝癌[1]；(3)接受原發(fā)性肝癌經(jīng)皮微波消融治療；(4)肝功能Child-Pugh A～B 級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝繼發(fā)惡性腫瘤；(2)經(jīng)皮微波消融治療1 個(gè)月內(nèi)有外傷史或其他大手術(shù)史；(3)同時(shí)患有難以糾正的凝血功能障礙及心、腦、腎等其他重要臟器功能障礙等；(4)所需臨床資料內(nèi)容缺失。本研究通過解放軍總醫(yī)院倫理審查委員會審查，并豁免知情同意(KY-2023-1-1-1)。

2 經(jīng)皮微波消融治療方法 微波消融采用KY-2000 型智能微波治療儀(南京康友)，工作頻率2 450 MHz，最大功率100 W。天線為直徑1.9 mm(15 G)，長20 cm 的水冷式微波天線。超聲引導(dǎo)采用日立Ascendus 圖騰彩色多普勒超聲診斷儀。局麻后在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮插入微波天線。直徑<1.7 cm的腫瘤，使用單個(gè)天線；≥1.7 cm 的腫瘤使用多個(gè)天線[5]。確認(rèn)位置正確后應(yīng)用全身麻醉。消融過程中設(shè)置輸出功率為50 W。當(dāng)強(qiáng)回聲區(qū)域完全覆蓋整個(gè)目標(biāo)病灶，并擴(kuò)展至病灶外緣5～10 mm 時(shí)治療停止。微波消融腫瘤后，天線逐漸縮回，繼續(xù)微波發(fā)射，直到天線拉到皮膚入口部位正下方，以防止腫瘤種植和潛在出血。

3 分組及分析指標(biāo) 根據(jù)原發(fā)性肝癌患者行MWA 總次數(shù)分為單次消融組及多次消融組，多次消融的患者選取各項(xiàng)肝功能指標(biāo)變化最大的1 次進(jìn)行分析。比較兩組消融前3 d 內(nèi)及消融后24 h、消融后5～7 d 的凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PA)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)。比較兩組術(shù)后并發(fā)癥。采用白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)分級評價(jià)肝功能，計(jì)算方法：線性預(yù)測值=(log10TBIL ×0.66)+(ALB ×-0.085)，TBIL 單位為μmol/L，ALB單位為g/L。截?cái)嘀担骸?2.60 為ALBI 1 級，＞-2.60 且≤-1.39 為ALBI 2 級，＞-1.39 為ALBI 3 級[7]。微波消融術(shù)后患者肝功能由ALBI 1 級升至2 級或由2 級升至3 級視為肝功能不全[8]。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以Md(IQR)表示，并使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。名義變量及有序變量以例數(shù)(百分比)表示，分別應(yīng)用χ2檢驗(yàn)(Fisher’s 確切概率檢驗(yàn))和Kruskal-WallisH檢驗(yàn)比較組間差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床資料比較 本研究納入223 例原發(fā)性肝癌行經(jīng)皮微波消融治療患者，年齡35～82(58.99±9.17)歲，其中男性183 例，女性40 例。他們分別進(jìn)行了1～4 次消融治療，單次消融組142 例，多次消融組81 例。兩組的性別、年齡、體力活動(dòng)狀態(tài) (performance status，PS)、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)量、中國肝癌分期方案 (China liver cancer staging，CNLC)、Child-Pugh 分級及ALBI分級分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表1。

表1 兩組原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of HCC patients between the two groups

2 兩組術(shù)前與術(shù)后肝功能指標(biāo)的比較 分別比較單次與多次消融組在消融前、消融后24 h、消融后5～7 d 肝功能指標(biāo)。結(jié)果顯示，兩組AST在消融前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.369)，消融后24 h 多次消融組顯著低于單次消融組(247 U/Lvs287 U/L，P=0.037)，消融后5～7 d 兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.128)。兩組間術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后5～7 d 的PA、ALB、TBIL、ALT、ChE 指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。消融術(shù)后24 h，多次消融組ALB 及兩組ChE 均較術(shù)前輕微下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組其余各肝功能指標(biāo)組內(nèi)比較，術(shù)后24 h 及術(shù)后5～7 d 均較術(shù)前略差(P<0.01)。單次與多次消融組術(shù)后24 h ALBI 分級惡化即肝功能不全的比例相似(20.6%vs29.6%，P=0.127)，術(shù)后5～7 d 兩組差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(29.8%vs25.9%，P=0.539)。見表2。

表2 微波消融前后兩組肝功能指標(biāo)對比Tab.2 Comparison of liver function indices between the two groups before and after MWA

3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 MWA 術(shù)后最常見的并發(fā)癥是發(fā)熱，單次消融組和多次消融組術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生率分別為61.3%、49.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.085)。兩組消融后發(fā)生肝區(qū)疼痛的患者比例相似，分別為41.5%、33.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.225)。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥包括嚴(yán)重感染(肝膿腫、胸腹腔、膽道感染及繼發(fā)血流感染)、需引流的胸腔積液和腹水、術(shù)后出血、肝衰竭，經(jīng)積極對癥治療，術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生微波消融相關(guān)死亡。單次消融組和多次消融組術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率分別為10.6%、7.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.438)。見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率的比較(例，%)Tab.3 Comparison of complications between the two groups (n,%)

討 論

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[3]。目前根治性的治療方法主要包括肝移植術(shù)、肝切除術(shù)及經(jīng)皮熱消融(射頻消融、微波消融等)。通常認(rèn)為肝移植術(shù)可以獲得最佳的無復(fù)發(fā)生存期，但受到捐贈(zèng)器官稀缺和手術(shù)死亡率較高的限制[9-11]。肝切除術(shù)由于對病灶分布、肝功能和患者體力狀態(tài)的限制較為嚴(yán)格，僅15%～30%的患者有手術(shù)機(jī)會[1-4]。經(jīng)皮熱消融作為一種微創(chuàng)治療手段，近年來廣泛應(yīng)用于早期肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的治療。相較于肝切除術(shù)，其侵襲性小，不良反應(yīng)較少，且能獲得與肝切除術(shù)相近的總生存期(overall survival，OS)和無病生存期(disease free survival，DFS)[12-14]。

研究顯示，對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，單次治療為熱消融的HCC 患者，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為2.4%～36%，5年累計(jì)肝內(nèi)復(fù)發(fā)率為70%～80%[15-16]。目前指南中缺乏對消融后復(fù)發(fā)的肝癌治療的指導(dǎo)，但有研究報(bào)道肝切除術(shù)和重復(fù)消融是治療這類患者的有效手段[17]。Wang 等[15]一項(xiàng)回顧性研究評估了126例單次消融后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的HCC 患者行肝切除術(shù)和再次消融的療效和安全性，在傾向性評分匹配后，發(fā)現(xiàn)雖然肝切除術(shù)可獲得比再次消融更好的DFS(P=0.004)，但兩種方法的OS 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.550)，且肝切除組Clavien-Dindo 2 級需要輸血的并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于再次消融組(14.4%vs2.04%，P=0.022)[18]。Xia 等[19]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了再次肝切除與再次射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療早期復(fù)發(fā)HCC 的長期生存結(jié)果和安全性，發(fā)現(xiàn)雖然再次RFA 更容易更早再次復(fù)發(fā)(P=0.04)，但兩組5年OS 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(43.6%vs38.5%，P=0.291)，且再次肝切除術(shù)總體并發(fā)癥發(fā)生率高于再次RFA(22.4%vs7.3%，P=0.001)。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心選取以MWA 作為復(fù)發(fā)性肝癌治療手段的患者，研究多次MWA 對術(shù)后肝功能及并發(fā)癥的影響。

微波消融利用針狀電極釋放的微波磁場，使病灶組織發(fā)生振動(dòng)而產(chǎn)生高溫，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生蛋白質(zhì)凝固、變性及壞死，達(dá)到治療目的[20-23]。但消融過程中可能會對鄰近肝細(xì)胞、肝內(nèi)血管、膽管造成直接破壞，同時(shí)可伴隨熱損傷，因此術(shù)后會造成一定程度肝功能損傷[20-21,24]。

本研究選擇PA、ALB、TBIL、AST、ALT、ChE 來評估肝功能。ALT 和AST 是急性肝細(xì)胞損傷的主要標(biāo)志物，大量存在于肝細(xì)胞中，在肝細(xì)胞壞死時(shí)大量釋放入血，活性顯著升高[25]。PA、ALB、ChE 反映肝的合成功能，當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)，凝血因子、凝血酶原、ALB 和ChE 合成減少，故檢測PA、ALB、ChE 水平降低[26-27]。TBIL 反映肝清除血清膽紅素的能力，在肝細(xì)胞受損時(shí)，TBIL 升高。我們的研究發(fā)現(xiàn)，無論是單次消融還是多次消融，患者在微波消融術(shù)后24 h 及5～7 d，PA、ALB、ChE 均較術(shù)前下降，TBIL、AST、ALT 較術(shù)前升高。且術(shù)后5～7 d 反映肝細(xì)胞損傷的TBIL、ALT、AST 均較術(shù)后24 h 好轉(zhuǎn)，而反映肝合成功能的ALB、ChE 較術(shù)后24 h 進(jìn)一步下降。我們的研究證實(shí)了微波消融會造成一過性肝功能不全，這與先前的研究結(jié)論基本一致。任守雷等[28]的研究回顧性分析了40 例接受微波消融治療的肝癌患者，觀察術(shù)后肝功能變化情況，發(fā)現(xiàn)消融后1 周AST、ALT、ALB、ChE 水平較術(shù)前變化顯著，消融后2 周超過80%的患者肝功能好轉(zhuǎn)，消融后1～2 個(gè)月后各項(xiàng)指標(biāo)與術(shù)前基本相近。金一幫等[20]回顧分析了146 例原發(fā)性肝癌行腹腔鏡下微波消融的患者，發(fā)現(xiàn)微波消融對肝功能的直接影響相對有限，術(shù)后肝功能不全主要與存在危險(xiǎn)位置的腫瘤相關(guān)。

我們比較了原發(fā)性肝癌患者單次消融與多次消融術(shù)前術(shù)后肝功能指標(biāo)的分布。兩組AST 在術(shù)前分布相似，術(shù)后24 h 多次消融組顯著低于單次消融組，表明多次消融組AST 惡化程度較單次消融組輕。兩組患者術(shù)前、術(shù)后24 h 及術(shù)后5～7 d的PA、ALB、TBIL、ALT、ChE 分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們認(rèn)為多次消融不會導(dǎo)致術(shù)后肝功能指標(biāo)惡化更嚴(yán)重。

除了評估常規(guī)肝功能指標(biāo)，我們還引入了ALBI 分級評估術(shù)后肝功能不全。ALBI 分級是由Johnson 等[7]提出的一種簡單、客觀的評估原發(fā)性肝癌患者肝功能的方法。相較于傳統(tǒng)的Child-Pugh 分級，ALBI 分級省去了對腹水、肝性腦病程度的主觀判斷，只應(yīng)用TBIL 和ALB 兩個(gè)指標(biāo)計(jì)算。同時(shí)，其區(qū)分肝功能的準(zhǔn)確性不劣于Child-Pugh 分級，對于接受射頻消融的原發(fā)性肝癌患者，ALBI 評分可將Child-Pugh A 級患者分為兩個(gè)不同的預(yù)后組，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)肝功能分級的區(qū)分度不足[29-30]。我們的研究結(jié)果顯示，單次消融組與多次消融組基線ALBI 分級的分布相似，在術(shù)后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的評估中也沒有發(fā)現(xiàn)ALBI 分級惡化的差異，表明多次消融對患者正常肝細(xì)胞的損傷較輕，不會增加術(shù)后肝功能不全的發(fā)生率[31]。

我們的研究中，原發(fā)性肝癌患者多次消融組與單次消融組的發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和嚴(yán)重并發(fā)癥(嚴(yán)重感染、需引流的胸腔積液和腹水、出血、肝衰竭)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此前的研究中，關(guān)于原發(fā)性肝癌多次消融是否會增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)論不盡相同。Serbanescu-Kele Apor de Zalán等[11]的一項(xiàng)研究分析了176 例初始治療為熱消融的HCC 患者，比較他們復(fù)發(fā)后重復(fù)熱消融治療與初次消融后的并發(fā)癥發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)初次消融后無并發(fā)癥、1～2 級并發(fā)癥、3 級及以上并發(fā)癥的發(fā)生率分別為75.0%、18.8%、6.3%，重復(fù)消融后分別為83.6%、14.9%、1.5%，兩組并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似(P=0.840)。張浩等[4]的一項(xiàng)回顧性研究分析了128 例復(fù)發(fā)性HCC 患者行微波消融治療的術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥與反復(fù)消融次數(shù)無關(guān)(P=0.825)。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果與我們的研究相近。但Liang 等[5]的一項(xiàng)回顧性研究分析了1136 例肝癌患者經(jīng)皮微波消融術(shù)后的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的患者平均消融次數(shù)顯著高于未發(fā)生并發(fā)癥患者[(2.4±0.9)次vs(1.8±1.1)次，P<0.05]，認(rèn)為MWA 次數(shù)的增加與較高的并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。這與我們的結(jié)論不盡相同，可能的原因：Liang 等的研究納入了原發(fā)性肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌患者，且包括部分Child 評分C 級的患者，而我們的研究僅包含原發(fā)性肝癌患者，且肝功能Child-Pugh A～B 級。作為一種微創(chuàng)治療方式，MWA 盡可能地保留正常肝結(jié)構(gòu)，減少對肝功能的影響，為術(shù)后復(fù)發(fā)患者提供了一種安全有效的治療手段[20]；只要嚴(yán)格控制適應(yīng)證，不會增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，是原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者治療的首選方式[4]。

本研究存在一些不足之處：(1)單中心回顧性研究，術(shù)后隨訪的檢驗(yàn)結(jié)果存在缺失，且無法實(shí)時(shí)記錄患者消融后的癥狀和體征，證據(jù)級別不高且可能存在偏倚，需要進(jìn)一步通過多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)對原發(fā)性肝癌患者多次消融的安全性進(jìn)行驗(yàn)證；(2)僅觀察了原發(fā)性肝癌患者消融術(shù)后1 周的肝功能情況，缺乏更長期的跟蹤隨訪，沒有報(bào)告術(shù)后肝功能變化的完整趨勢；(3)微波消融術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率總體較低，需要招募更大的患者隊(duì)列以提高統(tǒng)計(jì)效力。

綜上，微波消融是治療原發(fā)性肝癌的一種較為安全的方式，多次消融不會影響患者術(shù)后的肝功能，也不會引起更多的并發(fā)癥，可重復(fù)性強(qiáng)，適合肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)千年松：總體構(gòu)思，審讀和修訂，資金獲取；張?zhí)鞛懀貉芯吭O(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)采集與整理，文章撰寫；路瑩、董政：項(xiàng)目管理，資源提供；雷進(jìn)：數(shù)據(jù)整理，規(guī)范分析。

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