李 佳,宋 楊,湯 銅

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是甲狀腺癌中最常見的病理類型,占70%～80%,目前其發(fā)病率不斷增加,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也較高[1]。盡管大多數(shù)PTC病人病程緩慢,在初期治療后20～30年復發(fā),但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部復發(fā)仍是臨床工作中的重點、難點[2]。20%～40%的PTC病人在診斷時即發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)受累,但多數(shù)在臨床中表現(xiàn)為隱匿性淋巴結(jié)疾病,最常表現(xiàn)為僅在術(shù)后病理中發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。目前,國內(nèi)外指南中對于臨床淋巴結(jié)陰性(cN0)的病人,是否行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(prophylactic central lymph node dissection,PCLND)仍存在很大爭議[4-5]。由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃會增加甲狀旁腺及喉返神經(jīng)損傷的風險[6],根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會的指南和日本內(nèi)分泌外科協(xié)會的專家共識,不常規(guī)推薦臨床或放射學淋巴結(jié)陰性PTC病人行PCLND。然而在臨床工作中,由于PCLND能提供準確的術(shù)后分期以指導后續(xù)治療,并可能降低復發(fā)率,故在東亞地區(qū)國家仍較常采用PCLND[5]。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)cN0 PTC病人術(shù)后病理證實隱匿性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為常見。因此,本研究旨在探討單側(cè)cN0 PTC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,并以此為依據(jù)構(gòu)建預測模型,為合理、全面的術(shù)前評估提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科的183例行單側(cè)PTC切除的病人作為研究對象。納入標準:(1)初次手術(shù),且術(shù)前影像學評估未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(2)經(jīng)術(shù)后病理證實為PTC者;(3)術(shù)前有完整的影像學及實驗室檢查結(jié)果。排除標準:(1)既往曾行甲狀腺手術(shù)者;(2)術(shù)后病理非PTC者;(3)術(shù)前影像學資料及實驗室資料不全者;(4)術(shù)前檢查存在可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。

1.2 方法 收集納入的183例行單側(cè)PTC切除的病人的相關資料包括(1)人口學資料:年齡、性別;(2)術(shù)前資料:收集超聲報告及術(shù)前甲狀腺功能全項化驗,依據(jù)術(shù)前促甲狀腺激素(TSH)水平是否偏離正常參考值范圍判斷是否升高,依據(jù)超聲及甲狀腺功能全項報告甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)升高判斷是否合并橋本甲狀腺炎,超聲評估病灶位置是否緊貼包膜以及是否伴有鈣化;(3)術(shù)后病理資料:病灶大小、個數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及個數(shù),依據(jù)術(shù)后病理報告中病灶的個數(shù)判斷其是否多灶。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用χ2檢驗、 ROC 曲線、二元logistic回歸分析及多因素 logistic 回歸分析,并構(gòu)建中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測模型。

2 結(jié)果

2.1 病人基本信息 183例PTC病人中,男46例,女137例,年齡(44.75±11.88)歲,腫瘤最大徑(1.17±0.78)cm(0.3～5.5 cm),中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占52.5%(96/183)(見表1)。

表1 183例PTC病人基本信息

2.2 PTC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC病人中男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm、多灶性、緊貼包膜和鈣化形成的比例均高于無轉(zhuǎn)移病人(P<0.05～P<0.01),是否合并橋本甲狀腺炎、術(shù)前TSH以及TPOAb是否升高與無轉(zhuǎn)移病人的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 PTC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[n;構(gòu)成比(%)]

2.3 PTC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析 以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移作為因變量,納入性別、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm及鈣化形成進行多因素回歸分析。結(jié)果顯示,男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1cm及鈣化形成是PTC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析

2.4 臨床預測模型的構(gòu)建 根據(jù)多元分析結(jié)果建立邏輯回歸模型:Logit(P)=-1.814+1.105×性別+0.953×年齡+0.707×腫瘤最大徑+0.863×鈣化形成。將預測概率和真實值構(gòu)建ROC曲線(見圖1),計算出ROC曲線下面積(AUC)為0.716(95%CI:0.641～0.790),說明該模型對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較好的預測效果。根據(jù)其靈敏度和特異度計算約登指數(shù)為0.338,最佳分界點為0.450。

3 討論

PTC大多預后良好,但常伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中術(shù)前分期為cN0的早期PTC,手術(shù)切除被普遍認為是PTC最有效的治療方法,但PCLND的應用價值仍存在爭議[7],其對病人長期預后的影響尚不清楚。研究[8]認為PCLND不會改變病人的預后但可能影響復發(fā)率,由于PTC復發(fā)后的再次手術(shù)難度顯著增加,可能會增加神經(jīng)損傷及甲狀旁腺受損的概率,影響病人的生活質(zhì)量。理論上來說,PCLND可以消除隱匿性轉(zhuǎn)移降低復發(fā)率,同時可以幫助術(shù)后腫瘤分期,且準確判斷是否發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,有助于指導放射性碘治療,降低術(shù)后血清甲狀腺球蛋白,減少再次手術(shù)的可能性及并發(fā)癥[9]。然而亦有研究[10]表明PCLND術(shù)后并發(fā)癥的風險相對較高,如低鈣血癥。美國和日本專家對臨床或放射學淋巴結(jié)陰性PTC病人不推薦預防性清掃,根據(jù)2015美國甲狀腺協(xié)會的指南,手術(shù)干預并不被認為是PTC病人可用的唯一方式,而主動監(jiān)測逐漸被認可為是更優(yōu)化的策略,是低風險人群PTC(cT1N0M0)的最佳替代策略[11]。因此,術(shù)前評估預測頸部淋巴結(jié)情況對個體化選擇PTC病人的治療方案具有重要意義。

本研究表明,男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm、多灶性、緊貼包膜和鈣化形成對單側(cè)cN0 PTC的病人中央?yún)^(qū)淋巴轉(zhuǎn)移的影響具有顯著的差異性。多因素logistic分析表明,男性、年齡<55歲、腫瘤最大徑>1 cm、鈣化形成是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。通過多因素分析結(jié)果建立了單側(cè)cN0 PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測模型,經(jīng)驗證該模型具有較好的預測效果和實用價值。

鑒于中國甲狀腺癌負擔的日趨嚴重和性別-年齡的異質(zhì)性,加強一級預防,探索其潛在危險因素應作為重中之重[12-13]。在一項回顧性分析[14]中,納入SEER數(shù)據(jù)庫的21 972例病人中,病人性別、年齡、種族、腫瘤大小、甲狀腺外侵犯以及多灶性被證實與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關。在我們的研究中,男性是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,這也與以往研究[14]結(jié)論一致,表明中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有性別傾向。對于男性病人,外科醫(yī)生術(shù)前應更加重視頸部淋巴結(jié)狀況的檢查和影像學評估。有研究[15]報告年齡<55歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,也有報道說年齡<45歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[16]。在我們的研究中,年齡<55歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,提示年輕病人更應注意中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤大小一直被認為是PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預測因素,LIU等[17]的研究根據(jù)AJCC分期系統(tǒng)和PTMC的定義將腫瘤大小分為4組,分析結(jié)果顯示腫瘤大小>1.0 cm是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,也有研究[18]報道頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤的大小呈正相關關系,隨著腫瘤大小的增加,頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率增加。我們的研究結(jié)果表明腫瘤最大徑>1 cm是單側(cè)cN0 PTC的獨立危險因素,提示應注意腫瘤最大徑>1 cm的病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險。研究[19]表明,微鈣化是由于血管和纖維組織增殖引起的鈣鹽沉積,微鈣化反映了癌組織快速生長的特征。有研究[20]回顧性分析PTC病人的病理特征,探討PTC不同病理類型鈣化的臨床意義,發(fā)現(xiàn)沙礫體和間質(zhì)鈣化病人癌癥分期較高,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多。本研究中通過多因素分析表明,PTC中鈣化形成是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

許多甲狀腺腫瘤被發(fā)現(xiàn)為多灶性腫瘤,報道的發(fā)病率范圍為18%～87%[20],且多灶性腫瘤的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險更高[21]。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)多灶性腫瘤是與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關的高危因素。此外,以往有研究[22]得出結(jié)論,橋本甲狀腺炎也與頸部的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關,但亦有研究[23]表明橋本甲狀腺炎與PTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關性。本研究亦顯示橋本甲狀腺炎與單側(cè)cN0 PTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關性。

綜上所述,通過多因素分析建立單側(cè)cN0 PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測模型Logit(P)=-1.814+1.105×性別+0.953×年齡+0.707×腫瘤最大徑+0.863×鈣化形成,AUC為0.716,說明此模型有較好的預測效果和應用價值。在臨床診斷中使用該預測模型計算隱匿性中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的概率,P值越大,淋巴的結(jié)轉(zhuǎn)移風險越高,應行PCLND。同時通過優(yōu)秀的手術(shù)團隊并進行充分的術(shù)前評估進而降低病人再手術(shù)以及復發(fā)轉(zhuǎn)移率。