韓慶宇, 趙琳, 李娟, 陳曉鵬, 錢煒

(江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院 1. 耳鼻咽喉頭頸外科, 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 鎮(zhèn)江 212002)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一種以夜間低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為主要特征的睡眠障礙疾病[1]。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是OSAHS常見并發(fā)癥之一,發(fā)生率高達(dá)35%,嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量[2]。臨床調(diào)研顯示,OSAHS以男性患者為主,且其發(fā)生與性別差異和性激素水平的紊亂存在密切關(guān)聯(lián)[3]。值得關(guān)注的是,在多項(xiàng)研究中證實(shí)性激素對(duì)認(rèn)知功能具有神經(jīng)保護(hù)作用,而男性O(shè)SAHS患者性激素水平的變化及其在認(rèn)知損傷中發(fā)揮的作用尚未知曉。因此,本研究以男性O(shè)SAHS患者為研究對(duì)象,觀察血清性激素水平在男性O(shè)SAHS伴MCI患者中的表達(dá),并分析性激素與血清白介素-6(interleukin 6,IL-6)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein 9,MMP-9)的相關(guān)性,為進(jìn)一步探索性激素在男性O(shè)SAHS患者發(fā)生認(rèn)知損傷中的作用提供臨床證據(jù)和研究方向。

1 病例和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年8月至2022年9月在我院就診的男性O(shè)SAHS患者168例,年齡35～74歲,平均(48.58±14.20)歲。本研究采用病例對(duì)照研究方法,通過江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K-20200007-W),所有受試者均知情并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 首次就診,符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[4]中的OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn);② 年齡≥18歲;③ 男性。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 其他類型睡眠障礙,如中樞性睡眠障礙等;② 合并嚴(yán)重顱腦功能損傷、肝腎功能障礙、免疫性疾病者;③ 近3個(gè)月服用影響性激素水平藥物者。

1.2 研究方法

1.2.1 基本情況 收集患者的一般資料,包括年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、高血壓和糖尿病史。

1.2.2 睡眠呼吸檢測(cè) 所有患者均進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè),記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低血氧飽和度(LSaO2)、氧降指數(shù)、SaO2<90%時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的百分比(T90)和覺醒指數(shù)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有OSAHS患者入組后采集清晨空腹血,靜置30 min后,3 000 r/min離心10 min收集血清,采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)睪酮、雌二醇、泌乳素和孕酮水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者血清IL-6和MMP-9水平。所有操作按照試劑盒說明書執(zhí)行。

1.3 分組

所有入組患者均進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估,包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表,參照《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(五):輕度認(rèn)知障礙的診斷與治療》[5]中提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn),將患者分為OSAHS不伴MCI組(83例)和OSAHS伴MCI組(85例)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

男性O(shè)SAHS伴和不伴MCI兩組受試者的年齡、糖尿病、高血壓、BMI、AHI、LSaO2、氧降指數(shù)和覺醒指數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);男性O(shè)SAHS伴MCI組的吸煙史患者比例和T90均高于OSAHS不伴MCI組(P<0.05和P<0.01)。見表1。

表1 男性O(shè)SAHS兩組患者一般資料和睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

2.2 兩組患者血清性激素水平比較

男性O(shè)SAHS伴MCI組患者血清睪酮、雌二醇、泌乳素水平顯著低于OSAHS不伴MCI組(P均<0.01);兩組血清孕酮水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 男性O(shè)SAHS兩組患者血清性激素水平比較

2.3 男性O(shè)SAHS伴MCI患者的影響因素分析

以吸煙史、T90及血清睪酮、雌二醇、泌乳素水平為自變量,以是否伴MCI為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示T90和血清睪酮、雌二醇水平是男性O(shè)SAHS患者發(fā)生MCI的獨(dú)立影響因素,其中T90是其危險(xiǎn)因素,而血清睪酮和雌二醇水平是其保護(hù)因素(P<0.01)。見表3。

表3 男性O(shè)SAHS伴MCI患者的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清睪酮、雌二醇水平及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)男性O(shè)SAHS伴MCI的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清睪酮水平的ROC曲線下面積(AUC)為0.758,敏感度及特異度分別為74.70%和76.52%;血清雌二醇水平的AUC為0.728,敏感度及特異度分別為81.18%和62.65%;血清睪酮與雌二醇聯(lián)合診斷的AUC為0.806,敏感度及特異度分別為83.53%和79.27%。提示上述指標(biāo)均能有效預(yù)測(cè)男性O(shè)SAHS患者M(jìn)CI的發(fā)生,兩者整合式模型預(yù)測(cè)男性O(shè)SAHS發(fā)生MCI的AUC最高,較單獨(dú)每個(gè)變量對(duì)男性O(shè)SAHS發(fā)生MCI的判斷更具優(yōu)勢(shì)。見圖1。

圖1 ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)男性O(shè)SAHS伴MCI的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 血清睪酮、雌二醇水平與血清IL-6和MMP-9水平的相關(guān)性分析

男性O(shè)SAHS伴MCI組的血清IL-6和MMP-9水平均顯著高于男性O(shè)SAHS不伴MCI組(P<0.01),見表4。通過Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),OSAHS伴MCI患者血清睪酮與IL-6、MMP-9水平呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.683和-0.607,P<0.05);血清雌二醇與IL-6、MMP-9水平呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.662和-0.615,P<0.05),見表5。

表4 男性O(shè)SAHS患者血清IL-6和MMP-9水平

表5 男性O(shè)SAHS伴MCI患者血清睪酮、雌二醇水平與IL-6和MMP-9的相關(guān)性分析

3 討論

近年來,OSAHS作為男性高發(fā)的睡眠呼吸紊亂疾病,因具有患慢性病的高風(fēng)險(xiǎn)而備受關(guān)注,而認(rèn)知障礙更是OSAHS患者最常見的并發(fā)癥之一[6]。由于OSAHS具有高度的性別選擇,大量研究表明性激素與OSAHS之間相互影響,并指出OSAHS可直接抑制和損傷下丘腦,影響性激素的合成和分泌,而性激素也可通過多種途徑影響扁桃體和頦舌肌活性等,進(jìn)而促進(jìn)OSAHS的發(fā)生發(fā)展[7-9]。因此,性激素水平對(duì)OSAHS的發(fā)展和預(yù)后具有重要作用。本研究以男性O(shè)SAHS患者為研究對(duì)象,評(píng)估了男性O(shè)SAHS患者血清性激素水平與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián),結(jié)果表明男性O(shè)SAHS伴MCI患者血清睪酮和雌二醇水平降低,且血清睪酮和雌二醇水平是影響男性O(shè)SAHS患者發(fā)生MCI的獨(dú)立保護(hù)因素。

一項(xiàng)薈萃分析表明男性O(shè)SAHS的發(fā)生發(fā)展和睪酮水平的下降明顯相關(guān)[7],提示睪酮水平與OSAHS的發(fā)生密切相關(guān)[10]。另外,Huo等[11]研究阿爾茨海默病模型小鼠發(fā)現(xiàn)睪酮可通過增強(qiáng)突觸可塑性、增加海馬完整細(xì)胞數(shù)量和棘突密度影響認(rèn)知,為睪酮水平與OSAHS伴認(rèn)知損傷研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本研究中,男性O(shè)SAHS伴MCI患者血清睪酮水平低于不伴MCI患者,提示睪酮的降低不僅與OSAHS的發(fā)生有關(guān),且更低水平的睪酮亦可喪失其對(duì)認(rèn)知的保護(hù)效應(yīng),從而促進(jìn)MCI的發(fā)生。此外,雌二醇是雌激素的主要成分,劉翔等[8]研究提示雌激素可能通過影響男性腭扁桃體從而促進(jìn)OSAHS的發(fā)展。Lu等[12]研究表明雌激素可以通過影響大腦神經(jīng)元的突觸可塑性來影響認(rèn)知功能。本研究結(jié)果也表明男性O(shè)SAHS伴MCI患者血清雌二醇水平降低,提示低水平的雌二醇可能參與OSAHS患者M(jìn)CI的發(fā)生。Logistic回歸分析進(jìn)一步證實(shí)了血清睪酮和雌二醇是男性O(shè)SAHS伴MCI的獨(dú)立保護(hù)性因素,且兩者獨(dú)立和聯(lián)合檢測(cè)均對(duì)MCI的發(fā)生具有良好的鑒別效能,提示血清睪酮和雌二醇在男性O(shè)SAHS患者伴發(fā)MCI中發(fā)揮重要作用。

間歇性缺氧及其繼發(fā)性氧化應(yīng)激和慢性炎癥會(huì)改變血腦屏障通透性,導(dǎo)致突觸可塑性失調(diào)及神經(jīng)元損傷,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[13]。本研究結(jié)果顯示,T90是男性O(shè)SAHS患者發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步支持了缺氧對(duì)男性O(shè)SAHS患者M(jìn)CI的影響。而本研究納入的其他反映缺氧程度的指標(biāo)并未表現(xiàn)出差異,可能與其他指標(biāo)的敏感性較T90更低有關(guān),有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步觀察。此外,炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是認(rèn)知障礙發(fā)生的主要病理過程,Wang等[14]研究顯示炎癥細(xì)胞因子IL-6可越過血腦屏障,導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷,進(jìn)而促進(jìn)或加速神經(jīng)炎癥,引起認(rèn)知功能障礙。而MMP-9亦參與調(diào)節(jié)血腦屏障血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,對(duì)腦血管細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞造成破壞,介導(dǎo)了認(rèn)知損傷的發(fā)生[15]。為進(jìn)一步分析睪酮和雌二醇在男性O(shè)SAHS伴MCI中的可能作用機(jī)制,本研究分析了血清睪酮和雌二醇與IL-6、MMP-9的相關(guān)性,結(jié)果表明血清睪酮、雌二醇與IL-6、MMP-9間呈負(fù)相關(guān),提示睪酮和雌二醇可能通過影響男性O(shè)SAHS患者中樞炎性狀態(tài)和血腦屏障完整性從而導(dǎo)致MCI的發(fā)生。而受限于臨床研究的局限性,OSAHS患者血清睪酮和雌二醇水平及其炎癥狀態(tài)間的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索證實(shí)。

綜上,本研究結(jié)果表明男性O(shè)SAHS患者M(jìn)CI的發(fā)生與血清睪酮和雌二醇水平降低密切相關(guān),在對(duì)男性O(shè)SAHS患者的臨床診療中應(yīng)密切關(guān)注血清睪酮和雌二醇水平,以早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。