岳蘇陽(yáng),丁 欽,譚善忠

0 引言

肝硬化(Cirrhosis of liver,LC)是一種慢性進(jìn)展的彌漫性肝病。在中國(guó),乙肝所致肝硬化在肝硬化中約占60%,其特征是隨著肝細(xì)胞的變性、壞死,出現(xiàn)肝臟纖維化、再生結(jié)節(jié)形成以及肝小葉和血管的重建,最終導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因此,早期發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肝硬化中起作用的特定因素很重要。在參與肝硬化發(fā)展的因素中,腸道菌群可能是代謝和免疫等全身因素以及腸道和肝臟等器官的樞紐。腸道菌群和腸-肝軸(Gut-liver axis,GLA)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為新藥開(kāi)發(fā)提供了更好的發(fā)展前景[1]。腸道菌群是由多種微生物組成的微生態(tài)系統(tǒng),在多種消化系統(tǒng)疾病中起著重要作用。一方面,正常的GLA依賴于完整的腸道屏障和正常的肝功能,肝臟可通過(guò)多種途徑與腸道菌群相互作用,包括通過(guò)門(mén)靜脈、腸肝循環(huán)和膽汁酸對(duì)腸道細(xì)菌產(chǎn)物產(chǎn)生反應(yīng)。另一方面,腸道屏障包括黏液層、腸道上皮層和固有層以及駐留的免疫細(xì)胞,肝臟作為第一個(gè)接觸腸道血液的器官,深受腸道菌群及代謝物的影響[2-4]。腸道菌群在肝臟疾病中的作用已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn),大量研究證實(shí),腸道菌群在多種肝臟疾病的不同階段均發(fā)揮重要作用[5]。本文就腸-肝軸在肝硬化進(jìn)展中的作用機(jī)制及治療進(jìn)行綜述。

1 腸-肝軸相關(guān)概念及機(jī)制

1.1 腸-肝軸與腸道菌群 人類(lèi)腸道中含有細(xì)菌、真菌、病毒和古生菌等大量微生物[6]。腸道菌群可分為3種類(lèi)型:①專性厭氧菌:如乳酸菌、雙歧桿菌等,具有增強(qiáng)人體免疫力、幫助人體分解一些自身無(wú)法分解的有害物質(zhì)等多種功能;②條件致病菌:屬于兼性厭氧菌,這類(lèi)菌在健康的人體腸道沒(méi)有危害,反之,就可能對(duì)人體產(chǎn)生危害;③致病性細(xì)菌,在腸道數(shù)量非常少,一般不會(huì)產(chǎn)生太大危害[7]。對(duì)糞便宏基因組學(xué)的研究表明,人體腸道菌群中絕大部分為厭氧菌,大多數(shù)腸道細(xì)菌屬于以下6個(gè)門(mén):厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、疣微菌門(mén)和梭桿菌門(mén),其中厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)屬于優(yōu)勢(shì)菌[8]。

許多研究認(rèn)為腸道菌群是人體最重要的虛擬代謝器官之一,腸道菌群與其他器官通過(guò)不同的軸工作,其中,腸-肝軸的研究最多[9]。自腸-肝軸的概念首次提出之后,其在多種肝臟及腸道疾病中的重要作用已得到充分證實(shí)[10]。深入探究腸道菌群、肝臟和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系,對(duì)更好地理解以腸-肝軸為核心的疾病有著重要意義。同時(shí),也為肝臟疾病的治療帶來(lái)了新的視角[11]。腸道和肝臟在胚胎學(xué)、解剖學(xué)和生理學(xué)水平上的緊密聯(lián)系啟發(fā)了腸-肝軸作為腸-肝軸疾病發(fā)病機(jī)制的中心元素的概念[12]。

腸-肝軸的核心內(nèi)容是腸道屏障的功能,而這與腸道菌群直接相關(guān)[13]。腸道屏障分為機(jī)械屏障、化學(xué)屏障和免疫屏障[14]。腸道屏障構(gòu)成了人體接觸外來(lái)物質(zhì)的第一道防線,肝臟則對(duì)越過(guò)第一道防線的炎性因子、抗原等發(fā)揮第二道防線的作用[15]。腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的緊密連接是細(xì)菌及其代謝物的天然屏障。抗原在通過(guò)緊密連接后,可由樹(shù)突狀細(xì)胞識(shí)別或由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞激活免疫系統(tǒng),而病原體相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular pattern,PAMP),如脂多糖(內(nèi)毒素)(Lipopolysaccharide,LPS)、肽聚糖和鞭毛蛋白,可通過(guò)Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)和Nod樣受體(Nod-like receptor,NLRs)激活核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB),從而導(dǎo)致炎性因子和趨化因子的產(chǎn)生,進(jìn)而進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)。PAMP除造成肝細(xì)胞損傷外,還可激活肝星狀細(xì)胞[16]。90%進(jìn)入門(mén)靜脈血流的LPS在到達(dá)肝臟后會(huì)被庫(kù)普弗細(xì)胞攔截,然后,LPS與脂多糖結(jié)合蛋白(Lipopolysaccharide binding protein,LBP)形成復(fù)合物。LPS-LBP復(fù)合物對(duì)髓系分化因子2(Myeloid differentiation factor 2,MD2)和分化簇14(Cluster of differentiation 14,CD14)具有高親和力,這些分化簇可與Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)結(jié)合,TLR4一旦被激活,就會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián),以許多炎癥因子[如包括腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)等]的轉(zhuǎn)錄結(jié)束為結(jié)局。在此過(guò)程中,LPS激活TLR4,甲基化DNA被Toll樣受體9(Toll-like receptor 9,TLR9)識(shí)別,革蘭陽(yáng)性菌則對(duì)Toll 樣受體2(Toll-like receptor 2,TLR2)產(chǎn)生刺激。TLR信號(hào)激活由庫(kù)普弗細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞所介導(dǎo)的促炎和促纖維化反應(yīng)引起,導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激,最終促進(jìn)肝損傷和肝纖維化。而肝硬化發(fā)生的關(guān)鍵是炎癥的放大,這可能與腸桿菌科的比例較高和擬桿菌門(mén)對(duì)肝臟TLR4免疫抑制作用的減少有關(guān)。此外,7α-去羥基化細(xì)菌豐度的降低,也進(jìn)一步加重了腸道生態(tài)的失調(diào)[17]。

1.2 腸-肝軸與肝硬化 肝硬化代償期可無(wú)癥狀,失代償期則表現(xiàn)為門(mén)脈高壓和肝功能損傷,甚至因并發(fā)癥導(dǎo)致死亡[18]。腸道菌群失調(diào)參與肝硬化發(fā)展的機(jī)制可能包括腸道屏障功能被破壞、內(nèi)毒素增多、腸壁通透性增加、宿主代謝紊亂。

1.2.1 腸道屏障功能被破壞 腸-肝軸主要包括腸道菌群、細(xì)菌產(chǎn)物和腸道屏障。腸道菌群構(gòu)成了對(duì)抗外界病原體的保護(hù)屏障,而腸道相關(guān)淋巴組織產(chǎn)生特異性分泌型免疫球蛋白(Secretory immunoglobulin A,SIgA),可選擇性包裹革蘭陰性菌,阻礙細(xì)菌與上皮細(xì)胞受體結(jié)合,同時(shí)刺激腸道分泌黏液并加速黏液層的流動(dòng),有效阻止細(xì)菌對(duì)腸黏膜的黏附及易位發(fā)生。當(dāng)腸道菌群的穩(wěn)定性遭到破壞后,可導(dǎo)致腸道屏障破壞,腸道中潛在的病原體發(fā)生定植及入侵。細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物易位至門(mén)靜脈循環(huán),可通過(guò)Toll樣受體激活炎癥,促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激,導(dǎo)致肝硬化進(jìn)展。

1.2.2 內(nèi)毒素增多 致病菌的過(guò)度繁殖,導(dǎo)致內(nèi)毒素增多,當(dāng)超過(guò)肝臟解毒能力時(shí)就會(huì)直接損傷肝臟。過(guò)多的內(nèi)毒素蓄積還會(huì)造成腸源性感染,使得肝硬化并發(fā)癥進(jìn)一步發(fā)展。

1.2.3 腸壁通透性增加 腸道菌群失調(diào)會(huì)提高腸黏膜滲透性,影響細(xì)胞間的連接,導(dǎo)致LPS進(jìn)入體循環(huán)的進(jìn)程加快,引起抗原抗體反應(yīng),進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)和慢性炎癥,引起肝硬化進(jìn)展。

1.2.4 宿主代謝紊亂 腸道菌群具有產(chǎn)生多種化合物的能力,如短鏈脂肪酸、膽汁酸等,這些化合物在調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官方面起主要作用。肝硬化患者在營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,如菌血癥、肝性腦病、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)等[19]。腸道菌群紊亂不僅會(huì)使腸道感染加重,還會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān),并使肝組織破壞增多,二者相互作用和影響[20]。一方面,低蛋白血癥和門(mén)脈高壓會(huì)導(dǎo)致腸壁水腫、腸道通透性增加、內(nèi)環(huán)境改變以及微生態(tài)失衡;另一方面,腸道微生態(tài)紊亂可加重肝臟損傷,促進(jìn)肝臟炎癥,激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致肝硬化。而PAMP和微生物相關(guān)分子模式(Microbe-associated molecular pattern,MAMP)是目前腸道菌群作用于肝臟的最重要的機(jī)制。腸道菌群易位或腸道細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖、鞭毛蛋白、細(xì)菌DNA等經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,通過(guò)TLR或核苷酸結(jié)合寡聚化類(lèi)域受體,激活免疫系統(tǒng),刺激促炎因子釋放,導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生,促進(jìn)肝損傷和肝纖維化進(jìn)展。除直接作用外,腸道菌群代謝產(chǎn)生的乙醇、乙醛和短鏈脂肪酸等參與糖異生和膽固醇合成調(diào)控以及機(jī)體物質(zhì)代謝,激活或抑制炎癥信號(hào)通路,調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)。此外,腸道菌群對(duì)肝臟功能的影響還體現(xiàn)在其在膽汁酸代謝中的重要作用。初級(jí)膽汁酸在腸道解離的限速酶膽鹽水解酶和合成次級(jí)膽汁酸過(guò)程中所需的7α-羥基脫氧酶均由腸道細(xì)菌產(chǎn)生[21]。

2 基于腸-肝軸的調(diào)治肝硬化的干預(yù)措施

2.1 水凝膠 水凝膠是一種具有三維空間結(jié)構(gòu)且被分散介質(zhì)填充的凝聚態(tài)物質(zhì),通常由膠體粒子或凝膠因子交聯(lián)而成,水凝膠在流變性上表現(xiàn)出類(lèi)固體的流變學(xué)性質(zhì),具有高黏度和高彈性,水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)表面含有大量親水基團(tuán),使其能夠充分吸水溶脹[22]。水凝膠顆?？诜z囊,可迅速吸收胃中的水分,并與攝入的食物混合,從而提升飽腹感,它在通過(guò)小腸的過(guò)程中保持其三維結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能,一旦進(jìn)入大腸,水凝膠部分被酶消化,釋放的水被重新吸收,剩余的纖維素物質(zhì)經(jīng)糞便排出[23]。肥胖、胰島素抵抗和腸道穩(wěn)態(tài)紊亂是非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)及其進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steato hepatitis,NASH)的主要病理生理學(xué)機(jī)制,水凝膠技術(shù)可通過(guò)改善腸道屏障功能、防止脂多糖易位的增加、誘導(dǎo)體重減輕和緩解胰島素抵抗來(lái)預(yù)防或改善NAFLD[24]。

2.2 聚合物藥物 聚合物藥物是指聚合物試劑中有治療作用的藥物,在研究領(lǐng)域其主要用作結(jié)合劑或隔離劑,利用交聯(lián)型、不溶性聚合物的獨(dú)特性質(zhì),口服后其作用于胃腸道,并通過(guò)糞便排泄?？扇苄跃酆衔锟赏ㄟ^(guò)各種途徑給藥,并在不同的部位發(fā)揮作用[25]。目前,其用于結(jié)合包括鉀、磷或膽汁酸在內(nèi)的無(wú)機(jī)離子聚合物已在臨床上使用多年[26]。而隨著抗菌藥物耐藥性日益嚴(yán)重,人們迫切需要?jiǎng)?chuàng)新的抗菌藥物。將抗菌肽(Antimicrobial peptides,AMPS)附著在聚合物上,可以在殺滅細(xì)菌的同時(shí),增強(qiáng)抗菌肽與哺乳動(dòng)物細(xì)胞的相容性、穩(wěn)定性和可溶性[27]。目前,通過(guò)將抗菌肽和聚合物組裝后形成的抗菌超分子組裝體(Antimicrobial supramolecular assembly,ASA)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用愈發(fā)廣泛,ASA提供了具有最佳抗菌活性和可接受毒性的制劑。此外,與AMPS研發(fā)中昂貴的合成路線、較低的產(chǎn)率和體內(nèi)不確定的穩(wěn)定性相比,聚合物具有合成廉價(jià)、穩(wěn)定性好和改善吸附的優(yōu)勢(shì)[28]。

2.3 碳納米顆粒 AST-120的主要成分是一種口服的活性炭物質(zhì),可在體外有效吸附氨。Zacharias等[29]研究發(fā)現(xiàn),AST-120能顯著降低膽管結(jié)扎(Bile duct ligation,BDL)大鼠的血氨濃度,并使腦含水量和活動(dòng)恢復(fù)正常。與AST-120不同的是,Yaq-001是一種不可吸附的合成炭,除了結(jié)合吲哚、乙醛等小的分子外,Yaq-001還表現(xiàn)出對(duì)內(nèi)毒素、外毒素和細(xì)胞因子等較大分子的快速吸附作用[30]。此外,在肝硬化和肝衰竭的體內(nèi)模型中,Yaq-001可減少肝損傷、門(mén)脈壓力和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生,雖然沒(méi)有對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生直接影響,但在糞便中觀察到厚壁菌門(mén)豐度增加和擬桿菌門(mén)豐度減少[31]。Trebicka等[32]發(fā)現(xiàn),使用腸道吸附劑(如Yaq-001)來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群,可能是預(yù)防和治療急性肝功能失代償和肝衰竭的一種很有前景的治療策略,其能結(jié)合微生物因子,但不對(duì)腸道細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生直接影響。

2.4 不可吸收抗生素 在肝硬化中,腸道菌群失調(diào)、腸道屏障損傷和免疫系統(tǒng)異常會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位(Gut bacterial translocation,GBT)和細(xì)菌感染。如肝硬化大鼠腸黏膜表現(xiàn)為上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(Intraepithelial lymphocytes,IELs)和固有層淋巴細(xì)胞(Lamina propria lymphocytes,LPLs)免疫失調(diào)的促炎模式,在使用不可吸收抗生素后,免疫細(xì)胞的促炎激活減少,白蛋白水平正?；?GBT減少[33]。Lechner等[34]研究表明,利福昔明能減少細(xì)菌產(chǎn)生的氨,并減少氨在體循環(huán)中的積累。Pimentel等[35]總結(jié)得出,每日服用諾氟沙星是預(yù)防自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的有效手段,每周1次環(huán)丙沙星不亞于每日1次諾氟沙星,且耐受性好,無(wú)誘導(dǎo)耐藥。此外,甲氧芐啶-磺胺甲噁唑和諾氟沙星對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎具有相似的療效。然而,利福昔明在二級(jí)細(xì)菌性腹膜炎中比諾氟沙星更有效,不良事件和死亡率明顯減少。同時(shí),利福昔明口服后胃腸道吸收極小,抗菌譜廣泛,目前主要用于預(yù)防復(fù)發(fā)性肝性腦病(Recurrent hepatic encephalopathy,RHE)。研究表明,利福昔明可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌微生物群和影響腸-肝軸,對(duì)肝硬化進(jìn)程產(chǎn)生影響,進(jìn)而干擾失代償期肝硬化的病理生理過(guò)程[36]。雖然抗生素能夠改善肝硬化病情,減少有關(guān)并發(fā)癥,但需注意使用療程以及多重耐藥感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)[37]。

2.5 噬菌體 噬菌體是在細(xì)菌內(nèi)部感染和復(fù)制的病毒,可以提高細(xì)菌對(duì)抗生素的易感性,此外,慢性感染絲狀噬菌體能夠提高抗生素耐受性,且絲狀噬菌體是細(xì)菌生物膜的結(jié)構(gòu)元素,可防止抗生素滲透[38]。因此,利用噬菌體治療細(xì)菌感染成為抗生素耐藥的一個(gè)潛在解決方案。研究表明,噬菌體治療是有效的,是對(duì)抗耐藥性和難治性病原體的一種治療途徑[39]。目前大多數(shù)使用噬菌體的治療都是針對(duì)傳染病的,然而,正在開(kāi)發(fā)的針對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎患者的新的噬菌體療法的研究顯示,特定的腸道致病菌會(huì)穿透胃腸道上皮層,引發(fā)細(xì)菌易位和免疫反應(yīng)。該研究的目的是識(shí)別特定的細(xì)菌靶標(biāo),并創(chuàng)造消除這些特定細(xì)菌菌株的“噬菌體雞尾酒”,同時(shí)保持健康微生物群的完整性[40]。

2.6 人工合成活菌、合生元、益生元療法 肝性腦病(Hepatic encephalopathy,HE)是腸-肝-腦軸失調(diào)的結(jié)果,而腸道是氨的主要來(lái)源。Manzhalii等[41]研究顯示,大腸桿菌Nissle1917可以降低血氨和促炎因子水平,改善腸道菌群組成及肝性腦病患者的認(rèn)知功能。為了降低腸道產(chǎn)生的血氨,研究人員以Nissle1917大腸桿菌為原始菌株,設(shè)計(jì)了口服遞送的大腸桿菌SYNB1020。在菌株設(shè)計(jì)中,研究人員通過(guò)敲除精氨酸生物合成負(fù)調(diào)控因子,并整合精氨酸生物合成酶來(lái)增強(qiáng)SYNB1020中的精氨酸生物合成。結(jié)果顯示,SYNB1020在體外系統(tǒng)中能夠產(chǎn)生精氨酸并消耗氨;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,SYNB1020同樣能夠減輕高血氨癥[42]。合生元由益生菌和益生元組成,同時(shí)具有益生菌和益生元的作用,并以腸道為靶點(diǎn)發(fā)揮益生功能[43]。Vidot等[44]發(fā)現(xiàn),聯(lián)合使用合生元和支鏈氨基酸(Branched chain amino acids,BCAAs),可以改善HE。此外,益生元和益生菌等微生物可以改善某些肝臟疾病的預(yù)后,從而開(kāi)辟了用細(xì)菌治療肝臟疾病的新時(shí)代[13]。益生元是在益生菌的基礎(chǔ)上提出的概念,起初益生元通常是指一些多糖、低聚糖、微藻類(lèi)等,新興的益生元主要涉及多糖、多酚、多肽聚合物等,益生元可選擇性地刺激特定腸道細(xì)菌的生長(zhǎng),具有改善腸道微生態(tài)、調(diào)節(jié)免疫、抵抗病原體、影響代謝等功能,益生元與益生菌結(jié)合使用可發(fā)揮協(xié)同功效[45]。Yao等[46]將副干酪乳桿菌 N1115、低聚果糖(Fructooligosaccharide,FOS)與合生元聯(lián)用,可減輕高脂飲食(High-fat diet,HFD)誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和TNF-α的釋放,延緩肝硬化的進(jìn)展,改善腸屏障功能和組織學(xué)完整性。

2.7 糞便微生物移植 菌群移植主要包括糞菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)和選擇性菌群移植(Selective microbiota transplantation,SMT)。目前,糞菌移植被證實(shí)可治療多種疾病,包括肝硬化、代謝綜合征以及腦腸軸疾病等,這也為菌群和宿主之間的相互作用提供了重要證據(jù)[47]。FMT已成為重建腸道菌群的有效手段,而SMT是指將選擇性菌群在消化道、口腔等部位進(jìn)行移植,但SMT目前仍處于起步期[48]。Bajaj等[49]研究顯示,FMT后,酒精性肝硬化患者的短期酒精渴求和飲酒減少,與安慰劑相比,微生物多樣性趨向有利。同時(shí),在進(jìn)行FMT的患者中,與酒精使用障礙(Alcohol use disorder,AUD)相關(guān)的事件在6個(gè)月內(nèi)也有所減少。有研究發(fā)現(xiàn),口服FMT膠囊對(duì)肝硬化和RHE患者安全且耐受性良好,FMT與十二指腸黏膜多樣性的改善、菌群失調(diào)和十二指腸抗菌肽(Antimicrobial peptide,AMP)表達(dá)、脂多糖結(jié)合蛋白(Lipopolysaccharide-binding protein,LBP)的降低有關(guān)[50]。此外,FMT有益于影響肝硬化患者的微生物功能,減輕炎癥反應(yīng)、改善認(rèn)知能力[51]。Li等[52]研究顯示,FMT改善了經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(Transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)患者的肝功能,HE發(fā)作明顯減少。目前,SMT已在臨床中開(kāi)展,尤其是在增強(qiáng)放化療、免疫治療的療效以及降低化療不良反應(yīng)等方面[53]。

2.8 后生元 自2013年后生元的概念被提出以來(lái),其定義幾經(jīng)變革。近期國(guó)際益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)表了共識(shí)聲明,后生元為對(duì)宿主健康有益的無(wú)生命微生物和/或其成分的制劑,后生元具有對(duì)抗肝毒性、調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)胃腸黏膜、改善免疫穩(wěn)態(tài)、抑制炎癥反應(yīng)、對(duì)抗氧化應(yīng)激、治療神經(jīng)精神疾病、調(diào)節(jié)代謝(改善肝功能、降低脂多糖結(jié)合蛋白水平、降血糖、降血脂)等諸多功能。與益生菌相比,后生元在穩(wěn)定性、安全性、無(wú)需定植、適用性等方面具有更突出的優(yōu)勢(shì)[54]。后生元為滅活的微生物細(xì)胞、細(xì)胞組分(肌多肽、磷壁酸、內(nèi)外多糖和細(xì)胞表面蛋白)或細(xì)胞代謝物[短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids,SCFA)、酶、細(xì)菌素和有機(jī)酸],這些物質(zhì)由益生菌產(chǎn)生[55]。目前被廣泛研究的后生元有短鏈脂肪酸、細(xì)胞裂解物、磷壁酸等[56]。

2.9 其他 法尼醇X受體(Farnesoid x receptor,FXR),又稱膽汁酸受體,因與代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān),目前已成為代謝性疾病治療藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。FXR激動(dòng)劑主要分為動(dòng)物源性激動(dòng)劑、植物源性激動(dòng)劑和微生物源性激動(dòng)劑。動(dòng)物源性激動(dòng)劑包括鵝脫氧膽酸、膽酸等內(nèi)源性膽汁酸以及雄甾酮;植物源性激動(dòng)劑包括植物和植物提取物,如澤瀉提取物、咖啡醇等;微生物源性激動(dòng)劑包括細(xì)格菌素[57]。除了調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn),FXR在調(diào)控糖脂代謝、炎癥等方面也發(fā)揮重要作用。肝纖維化是慢性肝臟疾病發(fā)展成肝硬化的共同途徑,終末期肝纖維化將導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭,甚至危及生命。肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)活化是導(dǎo)致肝纖維化的重要原因。研究表明,FXR的內(nèi)生性功能在生理和病理?xiàng)l件下調(diào)控HSCs的功能并影響肝纖維化,因此,FXR可能成為治療肝纖維化的重要靶點(diǎn)[58]。FXR可激活多種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,減少膽汁酸合成,增加其排泄,FXR受體激動(dòng)劑奧貝膽酸(Obeticholic acid,OCA)在原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)患者中顯示出良好的治療前景[59]。此外,Meadows等[60]研究發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞(Mast-cell,MC)通過(guò)FXR信號(hào)調(diào)節(jié)膽汁淤積癥的膽管反應(yīng)(Ductular reaction,DR)和腸道炎癥,MC-FXR則在肝損傷和DR中起關(guān)鍵作用,具體機(jī)制包括通過(guò)改變腸道和膽道FXR/FGF15信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)總膽汁酸(Total bile acid,TBA)。Zhou等[61]研究發(fā)現(xiàn),FXR激動(dòng)劑與類(lèi)泛素化抑制劑在抗肝纖維化方面有協(xié)同作用。Xiao等[62]研究表明,FXR激動(dòng)劑卓匹非索可通過(guò)調(diào)節(jié)腸-肝軸,有效抑制膽汁淤積性肝損傷和肝纖維化。研究表明,膽汁酸信號(hào)可以改善肝硬化患者的腸道屏障,防止細(xì)菌易位,在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中,FXR激動(dòng)劑對(duì)治療膽汁淤積、代謝性肝病以及晚期肝病有效[63]。

VS-01是一種脂質(zhì)體液體,可作為肝硬化患者體內(nèi)有毒代謝物(尤其是氨)的清除促進(jìn)劑。VS-01可通過(guò)穿刺管進(jìn)入腹膜腔,此時(shí)未帶電的氨從血液擴(kuò)散到腹膜腔和脂質(zhì)體雙層膜上,進(jìn)而清除積聚在患者體內(nèi)的尿素和毒素,在肝硬化和肝性腦病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?VS-01可對(duì)氨進(jìn)行快速有效的清除,且顯著降低血氨水平并減輕腦水腫[64]。Matoori等[65]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)體支持的跨膜pH梯度脂質(zhì)體腹膜透析(Liposome-supported peritoneal dialysis,LSPD)可降低高氨血癥模型中的血氨水平。

基于肝脾相關(guān)、肝腸相通理論,中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,修復(fù)腸道功能,從而改變宿主的代謝,減緩肝病的進(jìn)展[66]。西醫(yī)肝腸作為中醫(yī)脾的一部分,以大腸為中心,聯(lián)系肝脾兩臟,均能映襯或體現(xiàn)肝與大腸相通,肝脾相關(guān)[67]。肝腸相通的核心內(nèi)容包含三焦別通關(guān)聯(lián)、開(kāi)闔樞氣化相通、肝寄腑于大腸、大腸兼具金土雙重屬性、肝與大腸的功能影響5個(gè)層面[68]。羅藝徽[69]研究表明,復(fù)方天然?；撬釋?duì)門(mén)脈高壓患者的肝功能、凝血功能及高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)有改善作用,還可降低內(nèi)毒素水平,對(duì)腸道菌群失調(diào)有調(diào)控作用,能減輕肝臟的二次打擊。陳美岑[70]發(fā)現(xiàn)柔肝化纖顆粒能改善乙肝肝硬化代償期肝腎陰虛證患者肝功能、中醫(yī)癥候積分、腸道菌群、內(nèi)毒素水平等。唐琴林等[71]研究顯示,新清開(kāi)方聯(lián)合醒腦鼻嗅劑能減輕乙肝后肝硬化合并微型肝性腦病(Minimal hepatic encephalopathy,MHE)患者的神經(jīng)精神癥狀,調(diào)節(jié)腸道菌群,改善肝功能、血氨、內(nèi)毒素水平及疾病轉(zhuǎn)歸,提高生活質(zhì)量。有報(bào)道,大黃煎劑聯(lián)合門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸可減輕炎癥水平、調(diào)節(jié)腸道菌群,有效縮短HE患者蘇醒時(shí)間,盡快恢復(fù)認(rèn)知功能并提高臨床療效[72]。段成穎[73]在觀察附子理中湯合五苓散加減輔治肝硬化腹水脾腎陽(yáng)虛型的效果中發(fā)現(xiàn),研究組總有效率高于對(duì)照組,研究組治療2周后,總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、腹水分級(jí)、中醫(yī)癥候積分及血清腹水白蛋白梯度均低于對(duì)照組。此外,雷火灸聯(lián)合搐鼻療法可改善乙肝肝硬化腹水患者的肝功能、凝血功能及臨床癥狀,降低門(mén)脈壓力、提高血漿膠體滲透壓[74]。姚金俠等[75]實(shí)驗(yàn)表明,益氣消鼓湯合利水貼通過(guò)促進(jìn)雙歧桿菌、乳桿菌增殖,減少梭菌、腸球菌、腸桿菌屬數(shù)量,減少菌群易位,改善內(nèi)毒素血癥,降低炎癥因子及二胺氧化酶水平,從而達(dá)到延緩肝硬化進(jìn)展的效果。

3 結(jié)語(yǔ)

目前,基于腸-肝軸醫(yī)治肝硬化的舉措主要包括水凝膠、聚合物藥物、碳納米顆粒、抗生素、噬菌體、人工合成活菌、合生元、益生元、糞便微生物移植、后生元、FXR激動(dòng)劑、脂質(zhì)體、中醫(yī)藥。深入探尋腸道微生態(tài)、肝臟和免疫、膽汁酸代謝之間的關(guān)系,對(duì)更好地理解以腸-肝軸為核心的疾病有重大的意義。腸-肝軸的核心是腸道屏障的功能,而這與腸道菌群緊密相關(guān),其中PAMP和MAMP是當(dāng)前腸道菌群作用于肝臟的最緊要的機(jī)制。此外,中醫(yī)藥可通過(guò)影響肝臟、腸道菌群等諸多靶點(diǎn)來(lái)達(dá)到改善肝硬化患者肝功能、降低內(nèi)毒素水平、減少菌群易位等目的。其療效較為確切,但具體的機(jī)制尚待進(jìn)一步挖掘,今后的探索應(yīng)加強(qiáng)作用機(jī)制及診療的深入研究,進(jìn)而改善廣大患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量。