張涵云,呂潔萍,張?jiān)聻?張鼎發(fā)

0 引言

2型糖尿病(T2DM)患者常合并缺血性心臟病、大血管病變、微血管功能障礙及自主神經(jīng)病變[1],對(duì)傷害性刺激及麻醉藥物敏感性增加,誘導(dǎo)期易出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓與劇烈的插管反應(yīng)[2],血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)大,麻醉手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加。丙泊酚是臨床最常用的靜脈麻醉藥物,具有起效迅速以及殘留鎮(zhèn)靜少等優(yōu)點(diǎn)[3],還有一定的器官保護(hù)作用[3],但低血壓[3]、心動(dòng)過緩[4]、注射痛[5]等不良反應(yīng)限制了其在T2DM患者麻醉誘導(dǎo)中的應(yīng)用。環(huán)泊酚是一種新型鎮(zhèn)靜藥物,在丙泊酚的化學(xué)基礎(chǔ)上增加了環(huán)丙基,可更有效地結(jié)合γ-氨基丁酸-a(GABAA)受體,效力約為丙泊酚的4～6倍[6],用于麻醉誘導(dǎo)的有效性和安全性已得到肯定。研究顯示,應(yīng)用環(huán)泊酚進(jìn)行誘導(dǎo)可減小健康及老年患者血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)[7-8],但其用于T2DM患者全麻誘導(dǎo)的研究并不多見。本研究通過與丙泊酚對(duì)照,探討環(huán)泊酚在T2DM患者全身麻醉誘導(dǎo)中的安全性,以期為臨床精準(zhǔn)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年6月至2022年11月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院上午8∶00～9∶30開始行擇期手術(shù)的T2DM患者共60例。將其隨機(jī)分為環(huán)泊酚組和丙泊酚組。納入標(biāo)準(zhǔn):ASAⅡ或Ⅲ級(jí);經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)生確診為2型糖尿病,病程9～15年,無嚴(yán)重自主神經(jīng)病變;術(shù)前隨機(jī)指尖血糖<10 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):合并高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、重要臟器功能障礙及精神疾病者;或長期服用糖皮質(zhì)激素、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和擬交感神經(jīng)藥物的患者。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):SYFY2021-K122),患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 患者入手術(shù)室,常規(guī)開放上肢靜脈通路,輸入復(fù)方氯化鈉溶液5 ml/kg,監(jiān)測(cè)患者基本生命體征(心率、心電圖、血氧飽和度),行橈動(dòng)脈穿刺動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)平均動(dòng)脈壓(Mean arterial pressure,MAP)。麻醉前用藥:胃復(fù)安10 mg靜注。

麻醉誘導(dǎo):給予高流量面罩吸氧,環(huán)泊酚組依次靜注舒芬太尼0.3 μg/kg、環(huán)泊酚(遼寧海思科制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:20 ml∶50 mg,批號(hào):H20200013) 0.3～0.4 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg;丙泊酚組依次靜注舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。丙泊酚與環(huán)泊酚均緩慢靜注,在10～30 s內(nèi)推注完畢。待患者意識(shí)消失,達(dá)到插管條件后,經(jīng)口氣管插管,行間歇正壓機(jī)械通氣。設(shè)置潮氣量(VT) 6～8 ml/kg,呼吸頻率10～14次/min,吸呼比為1∶1.5～2.0,氧流量2 L/min。氣管插管后5 min內(nèi)避免體位變動(dòng)等刺激。

麻醉維持:采用吸入麻醉維持(0.5%～3%七氟醚),泵入瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·min)提供術(shù)中鎮(zhèn)痛,維持腦電雙頻指數(shù)(Bispectral index,BIS)數(shù)值40～60,呼氣末二氧化碳分壓30～35 mmHg。

術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓(MAP<50 mmHg,或比基礎(chǔ)值下降30%)時(shí)給予麻黃堿6 mg靜注;嚴(yán)重心動(dòng)過緩(HR<50次/min)時(shí)靜脈給予阿托品0.25～0.5 mg;高血壓(收縮壓高于130%基礎(chǔ)值)時(shí)靜注烏拉地爾10～20 mg。觀察過程中出現(xiàn)氣管插管未一次完成或時(shí)間超過60 s需退出研究。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 記錄兩組患者入手術(shù)室后靜躺10 min、給藥前1 min、給藥后2 min (T1)以及氣管插管后1 min (T2)、3 min (T3)、5 min (T4)的HR、MAP值。取入室靜躺10 min與給藥前1 min患者M(jìn)AP及HR的平均值為麻醉前基礎(chǔ)值(T0)。

1.3.2 應(yīng)激指標(biāo) 分別于T0、T2、T4取非輸液側(cè)肘靜脈血4 ml、2 ml、2 ml進(jìn)行檢測(cè)。將血樣加入肝素抗凝管中于離心機(jī)內(nèi)3 000 r/min離心20 min,取上清液,于-80 ℃冰箱冰凍保存。采用上海愛萌優(yōu)寧生物科技有限公司(Aimeng You-ning,Shanghai,China)研制的酶聯(lián)免疫試劑盒,通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定血漿去甲腎上腺素(NE)、皮質(zhì)醇(Cor)、胰島素(Ins)水平,操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行,確保研究結(jié)果的有效性;采用丹麥雷度ABL90 FLEX血?dú)夥治鰞x測(cè)定血漿血糖。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察誘導(dǎo)期的不良反應(yīng),如低血壓(MAP<50 mmHg,或比基礎(chǔ)狀態(tài)下降30%,持續(xù)時(shí)間>2 min)、心動(dòng)過緩(HR<50次/min,持續(xù)時(shí)間>2 min)、心動(dòng)過速(HR>100次/min,持續(xù)時(shí)間>2 min)、氣管插管心血管反應(yīng)(氣管插管開始至插管后3 min內(nèi)MAP升高>基礎(chǔ)值15%或HR升高>基礎(chǔ)值15%)、注射痛(30 s內(nèi)注射完后詢問患者)等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究納入的60例患者氣管插管均一次操作成功,無標(biāo)本發(fā)生溶血等情況。兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者在麻醉誘導(dǎo)給藥2 min后(T1) MAP和HR與麻醉前基礎(chǔ)值(T0)比較,均出現(xiàn)不同程度的下降(P<0.01)。與T1相比,兩組在氣管插管后1 min (T2)MAP、HR均出現(xiàn)不同程度的升高(P<0.05)。

兩組臨床資料比較,MAP組間的主效應(yīng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),環(huán)泊酚組T1、T2時(shí)點(diǎn)MAP高于丙泊酚組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.05)。兩組HR時(shí)點(diǎn)間和組間存在交互作用(P<0.05),環(huán)泊酚組T1時(shí)點(diǎn)HR高于丙泊酚組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);組間主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),時(shí)點(diǎn)間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表2、表3。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP比較(mmHg)

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)HR比較(次/min)

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿應(yīng)激指標(biāo)的比較 兩組去甲腎上腺素時(shí)點(diǎn)間和組間存在交互作用(P<0.001),組間主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),時(shí)點(diǎn)間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表4。術(shù)前(T0)與插管后1 min (T2)或5 min(T4),兩組皮質(zhì)醇、胰島素和血糖水平的組間主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),時(shí)點(diǎn)間與組間亦不存在交互效應(yīng)(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者全麻誘導(dǎo)插管前后NE、Cor水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率 兩組患者誘導(dǎo)期心動(dòng)過緩與氣管插管反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。環(huán)泊酚組低血壓、注射痛發(fā)生率顯著低于丙泊酚組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

近30年來,我國糖尿病患病率顯著增加,其中2型糖尿病占90%以上[9],其患病率高達(dá)10.9%,T2DM患者對(duì)外科治療的需求顯著增加[10]。T2DM患者常合并心腦血管病變、心肌病變、外周血管病變及自主神經(jīng)病變[1],麻醉誘導(dǎo)過程中易出現(xiàn)低血壓和心律失常,增加了麻醉和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),并可影響遠(yuǎn)期預(yù)后[10]。選擇合適的麻醉藥物與藥物劑量對(duì)維持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)極為重要。

丙泊酚是一種二烷基苯酚,可以直接激活 GABAA受體[3],增強(qiáng)氯離子內(nèi)流,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。丙泊酚應(yīng)用于T2DM患者,可有效抑制氣管插管所致心血管反應(yīng)[11-12];促進(jìn)胰島素分泌,更好地控制應(yīng)激性高血糖[13-14];有器官保護(hù)作用[15]。但是丙泊酚對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的較強(qiáng)抑制作用,使其在T2DM患者的臨床應(yīng)用受到限制。

環(huán)泊酚是一種新型的2,6-雙取代苯酚衍生物,在丙泊酚的化學(xué)基礎(chǔ)上增加了環(huán)丙基,形成手性結(jié)構(gòu),增強(qiáng)立體效應(yīng),更有效地結(jié)合GABAA受體,效力約為丙泊酚的4～6倍[6]。既往研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用環(huán)泊酚進(jìn)行誘導(dǎo)可減少健康及老年患者血流動(dòng)力學(xué)變化[7-8]。本研究與丙泊酚對(duì)照,探討環(huán)泊酚用于T2DM患者全身麻醉誘導(dǎo)的安全性。有研究表明,環(huán)泊酚0.4 mg/kg與丙泊酚2.0 mg/kg的療效相似[16],且老年患者采用環(huán)泊酚0.3 mg/kg與非老年患者0.4 mg/kg療效相似[17]?？紤]到病程為9～15年的T2DM患者多為老年人,本研究兩組患者分別采用環(huán)泊酚0.3～0.4 mg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg,可在保證鎮(zhèn)靜效果的同時(shí),避免麻醉程度過深。

本研究結(jié)果顯示,給藥后,環(huán)泊酚組患者M(jìn)AP較術(shù)前下降,幅度小于20%;HR較術(shù)前下降,且幅度小于12%。與丙泊酚組比較,環(huán)泊酚組患者在誘導(dǎo)給藥后MAP更高,誘導(dǎo)期低血壓發(fā)生率更低(16.7%vs.40%),表明環(huán)泊酚對(duì)T2DM患者心血管系統(tǒng)的影響可能更小,與此前環(huán)泊酚用于腎移植[7]及支氣管鏡檢查[16]的研究結(jié)論一致。既往研究顯示,丙泊酚有較強(qiáng)的循環(huán)抑制作用,可通過直接作用于心血管系統(tǒng),抑制外周血管張力[18]、抑制心肌收縮[19],或通過激活延髓心血管中樞的GABA受體[4]及減弱機(jī)體對(duì)低血壓正常壓力反射[4],進(jìn)一步抑制循環(huán)系統(tǒng)。環(huán)泊酚對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的具體作用機(jī)制及其與丙泊酚作用機(jī)制的差異仍有待進(jìn)一步研究。

氣管插管等傷害性刺激引發(fā)應(yīng)激反應(yīng),包括藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體軸-腎上腺皮質(zhì)軸興奮為主的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng),增加兒茶酚胺和皮質(zhì)醇等激素的釋放,從而導(dǎo)致血壓、心率升高。血漿去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇是反映急性應(yīng)激狀態(tài)較敏感的指標(biāo),亦可判斷應(yīng)激強(qiáng)度[20-21]。既往研究顯示,丙泊酚可通過多種途徑有效降低NE和Cor等應(yīng)激激素的釋放。丙泊酚作用于多個(gè)突觸前位點(diǎn)[22],可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的傳遞,抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿的傳遞,顯著抑制兒茶酚胺的釋放[23];或通過抑制K+引發(fā)的Ca+內(nèi)流;或影響Na+通道失活而間接影響交感神經(jīng)節(jié)的遞質(zhì)傳遞,從而減少NE的釋放[24-25]。近期研究表明,丙泊酚在分子機(jī)制上可通過與Snp相關(guān)蛋白相互作用,干擾SNARE復(fù)合物的形成,抑制兒茶酚胺遞質(zhì)釋放[26]。而丙泊酚對(duì)Cor的影響與其作用于GABAA受體和谷氨酸受體,從而減少促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的分泌有關(guān)[12,27]。此外,丙泊酚也可通過抑制咽喉部黏膜及黏膜下組織感受器從而降低誘導(dǎo)期氣管插管引起的應(yīng)激反應(yīng)[28]。本研究中,與術(shù)前比較,氣管插管后兩組血漿NE與Cor均有較低水平的升高,血漿激素水平組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明環(huán)泊酚可以有效抑制氣管插管所致應(yīng)激反應(yīng),限制應(yīng)激雙反應(yīng)通道的過度激活。

本研究中,環(huán)泊酚組插管后血漿NE較術(shù)前上升幅度顯著高于丙泊酚組,提示環(huán)泊酚對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制可能更為輕微,這可能是環(huán)泊酚給藥后MAP較高、誘導(dǎo)期低血壓發(fā)生率較低的原因。此外,在本研究中,氣管插管后,兩組患者血漿NE較基礎(chǔ)值均有不同程度的升高,但心血管反應(yīng)發(fā)生率均極低,這與Hogikyan等[29]研究結(jié)論(T2DM患者對(duì)傷害性刺激敏感性增加,心血管系統(tǒng)對(duì)NE反應(yīng)性更強(qiáng),心血管反應(yīng)劇烈)相悖[29]。這可能與糖尿病患者代償性交感神經(jīng)反應(yīng)喪失、血管處于收縮狀態(tài)、術(shù)前有效血容量不足[30]、心臟對(duì)應(yīng)激反應(yīng)能力降低有關(guān)[2]。

血糖是實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)應(yīng)激反應(yīng)最簡單的指標(biāo)[21]。在本研究中,兩組患者插管后,均有血漿胰島素水平降低伴血糖升高,表明麻醉誘導(dǎo)藥物與氣管插管刺激對(duì)T2DM患者的血糖有一定影響。目前研究認(rèn)為,丙泊酚在促進(jìn)胰島素抵抗的同時(shí)也增加胰島素分泌[13,31-32],對(duì)應(yīng)激性高血糖的影響優(yōu)于其他麻醉藥物。這可能也與其抑制NE、Cor及胰高血糖素等應(yīng)激相關(guān)激素的分泌有關(guān)[11,14,33]。本研究結(jié)果顯示,與丙泊酚相似,環(huán)泊酚亦可有效抑制氣管插管所引起的強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng),使T2DM患者誘導(dǎo)期血糖與胰島素波動(dòng)較為平穩(wěn)。而環(huán)泊酚對(duì)胰島素分泌、胰島素抵抗及應(yīng)激性高血糖影響的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

注射痛是與丙泊酚給藥相關(guān)最常見的不良反應(yīng)之一,可導(dǎo)致緊張、焦慮,可能影響誘導(dǎo)期間的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性[34]。本研究表明,即使提前靜注舒芬太尼,環(huán)泊酚組注射痛發(fā)生率也低于丙泊酚組,這與Qin等[7]和Chen[8]等的結(jié)論一致。這可能與環(huán)泊酚血漿濃度更低[35]與疏水性較高[36]有關(guān)。本研究中,環(huán)泊酚組注射痛發(fā)生率較低可能與環(huán)泊酚的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)更輕微有關(guān)。

本研究的局限性:由于樣本數(shù)較小,故需要謹(jǐn)慎解釋組間比較結(jié)果,并在隨后研究中擴(kuò)大樣本量。由于實(shí)驗(yàn)室條件限制,未選擇NE與Cor的首選檢測(cè)方法—液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法[37],而采用了酶聯(lián)免疫吸附法,因此,血漿NE或Cor可能因?yàn)槠淝绑w的存在而稍有高估[38]。此外,本實(shí)驗(yàn)未觀察環(huán)泊酚用于T2DM患者麻醉維持的有效性和安全性,應(yīng)進(jìn)一步研究以探索其影響。

綜上所述,環(huán)泊酚與丙泊酚用于2型糖尿病患者全麻誘導(dǎo)時(shí)血流動(dòng)力學(xué)變化總體趨勢(shì)相似,且均可有效抑制應(yīng)激反應(yīng);與丙泊酚比較,環(huán)泊酚給藥后,患者血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)較小,低血壓發(fā)生率較低,可能與其對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制較輕微與注射痛發(fā)生率較低有關(guān)。