鄭松昀 楊華昭 全貞玉 鄭美蘭

(延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院 1臨床醫(yī)學(xué),吉林 延吉 133000;2預(yù)防醫(yī)學(xué)教研部;3河北燕達(dá)醫(yī)院內(nèi)分泌科)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是以不過量飲酒者肝實質(zhì)有明顯的脂質(zhì)沉積為特征的影響人民健康的僅次于病毒性肝炎的肝病,可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌,并且與心血管疾病、糖尿病等密切相關(guān)〔1〕。脂肪細(xì)胞因子是一種脂肪細(xì)胞分泌的具有生物活性的脂肪組織衍生多肽,與胰島素抵抗、脂肪變性、炎癥和纖維化密切相關(guān)〔2,3〕。內(nèi)臟脂肪素(Visfatin)是一種由各種組織分泌的脂肪細(xì)胞因子,具有類胰島素樣作用,還能促進(jìn)脂肪的合成和聚集,與肥胖、糖尿病、心腦血管疾病密切相關(guān)〔4,5〕。視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)4是一種肝臟和脂肪分泌蛋白,與胰島素抵抗和肥胖密切相關(guān)〔6,7〕,但RBP4、Visfatin與NAFLD的相關(guān)研究較少或尚未一致〔8～10〕。 本研究擬探討中老年人群中RBP4、Viafatin水平與血脂、血糖、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等脂肪肝的危險因素的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1對象 2011年延邊大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢的45歲及以上中老年人573人,排除未檢測肝臟指標(biāo)、乙肝、丙肝、RBP4和Visfatin的觀察對象166人,最終納入407人。其中男177人,女230人,平均年齡(51.88±5.78)歲,按是否有NAFLD分為NAFLD組和非NAFLD組。

1.2收集資料 通過調(diào)查問卷的方法,獲得觀察對象的性別、年齡、是否服用藥物等。所有受檢者在清晨、安靜、無進(jìn)食、無劇烈運(yùn)動的情況下,進(jìn)行體格檢查,包括身高、體質(zhì)量、血壓。血壓測量在專門醫(yī)護(hù)人員的指導(dǎo)下使用經(jīng)過準(zhǔn)確性驗證的愛安德自動電子血壓計進(jìn)行(RBP-9001 脈搏波醫(yī)用血壓計),測量前靜坐至少10 min,測量方法是示波法,測量范圍是0～300 mmHg。

1.3NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》中的標(biāo)準(zhǔn)〔11〕。超聲影像學(xué)診斷是由2名有多年經(jīng)驗的超聲診斷科醫(yī)師判定。

1.4生化指標(biāo)測定 調(diào)查對象禁食12 h后,采用速凝管采靜脈血3 ml,離心取血清,部分血清測定膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、血尿酸(SUA)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、 總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(DBIL)。上述指標(biāo)的測定均采用德國羅氏(Roche)PPI全自動生化分析儀。另一部分血清-80 ℃凍存后同時測定Visfatin和RBP4。Visfatin和RBP4嚴(yán)格按照說明書采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定。內(nèi)脂素試劑盒由上海研輝生物試劑有限公司提供,其余試劑盒均由德國羅氏診斷試劑有限公司提供。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗、非參數(shù)檢驗、χ2檢驗、等級相關(guān)、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1NAFLD組與非NAFLD組一般資料比較 NAFLD組男性占比、年齡、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、TG、FBG、ALT、GGT、SUA、CREA、Visfatin和RBP4水平均高于非NAFLD組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 NAFLD與非NAFLD組一般資料比較

2.2RBP4、Visfatin與各項指標(biāo)的相關(guān)性 RBP4和Visfatin分別與年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、ALT、GGT、CREA呈顯著正相關(guān),而與HDL-C呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 Visfatin、RBP4與各項指標(biāo)的相關(guān)性(r/P值)

2.3RBP4和Visfatin預(yù)測NAFLD的ROC曲線分析 Visfatin 曲線下面積0.635(0.586～0.682),臨界值102 pg/L,靈敏度66.67%,特異度55.02%;RBP4曲線下面積0.634(0.585～0.681),臨界值23.63 μg/ml,靈敏度75.36%,特異度51.30%。見圖1。

圖1 RBP4和Visfatin預(yù)測NAFLD的ROC曲線

2.4不同Visfatin和RPB4水平 NAFLD患病危險 根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果Visfatin和RBP4分別以102 pg/L和23.63 μg/ml為界限分高低兩組。高RBP4組未調(diào)整時患NAFLD的危險是低RBP4組的3.175倍,調(diào)整后患NAFLD的危險是低RBP4組的1.902倍。高Visfatin組未調(diào)整時患NAFLD的危險是低Visfatin組的2.446倍,調(diào)整后危險消失。見表3。

表3 不同Visfatin和RPB4水平NAFLD患病危險及95%CI

3 討 論

肥胖與NAFLD密切相關(guān),肥胖患者中的NAFLD的患病率高達(dá)80%,BMI正常且無代謝風(fēng)險因素的人群中僅16%〔12,13〕。

肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸(FFA)和TG過多沉積是NAFLD的至關(guān)重要的原因〔14,15〕。肥胖時過量循環(huán)FFA通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟,肝臟內(nèi)的FFA升高,可通過上調(diào)巰基丙酮酸轉(zhuǎn)移酶的肝臟中表達(dá),進(jìn)而抑制胱硫醚-γ-裂解酶(CES)/硫化氫(H2S)通路,導(dǎo)致NAFLD〔16〕;FFA通過3-磷酸甘油途徑轉(zhuǎn)化為三?；视?通過絲氨酸激酶引起胰島素信號通路缺陷,導(dǎo)致胰島素抵抗〔17〕。胰島素抵抗可引起白色脂肪組織脂解產(chǎn)生大量FFA,FFA進(jìn)入血液循環(huán)后被肝臟吸收后以TG形式儲存在肝臟中〔18〕。

本研究結(jié)果與Chen等〔19〕、Auguet等〔20〕研究結(jié)果一致,但與Qiu等〔21〕的研究結(jié)果不一致。

Visfatin是多種組織分泌的一種脂肪因子,隨著脂肪細(xì)胞的分化而增加,并能刺激TG的合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)〔22〕。內(nèi)脂素可誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體,通過脂肪庫和葡萄糖加速TG合成,而誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞中的TG積累〔23〕,也可以誘導(dǎo)IL-6、TNF-α和IL-1β的表達(dá)〔24〕。IL-6等驗證因子可刺激肝臟分泌極低密度脂蛋白,導(dǎo)致肝臟中TG的沉積〔25〕,也可能產(chǎn)生胰島素抵抗〔26〕。

RBP4主要由肝臟和脂肪組織分泌,是維生素A的運(yùn)載蛋白,與胰島素抵抗、肥胖及2型糖尿病密切相關(guān)。RBP4過表達(dá)可降低線粒體脂質(zhì)氧化而促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性〔27〕,也可抑制胰島素受體和胰島素受體底物酪氨酸磷酸化,并進(jìn)一步抑制骨骼肌中磷脂酰肌醇激酶-3活性,直接影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素抵抗通過刺激促炎細(xì)胞因子,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積〔28〕。

本研究結(jié)果說明,RBP4和Visfatin與NAFLD相關(guān),特別是RBP4是NAFLD 患病的危險因子。