宋昕賓,何慶勇,王階,孟甜甜,于珊珊,但文超,李一翔,趙欣

1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046; 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010

室性早搏(簡稱室早)是臨床最常見的心律失常之一,其由希氏束分叉以下心室肌的異常興奮灶提前除極引起,在普通人群中的發(fā)病率為1%～4%[1-2]。發(fā)生在心臟結(jié)構(gòu)正常的單形性室早一般為良性心律失常,預(yù)后良好。但頻發(fā)室早能夠引起心悸、胸悶等明顯的臨床癥狀,甚至誘發(fā)惡性心律失常如室性心動(dòng)過速、室顫等,可危及生命[3-4]。近年來,隨著循證中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展,中醫(yī)藥治療室早的有效性、安全性得到了一定認(rèn)可[5-7],但臨床在對(duì)室早的中醫(yī)證候研究方面仍處于初級(jí)階段[8],缺少大樣本的群體研究。隱結(jié)構(gòu)法作為一種特殊聚類分析方法,能夠?qū)εR床收集的癥狀信息進(jìn)行多維聚類劃分而提取證候要素,為臨床辨證論治提供重要依據(jù)[9-11]?；诖?本研究通過構(gòu)建1 002例頻發(fā)室早患者的隱結(jié)構(gòu)模型,以探索該類人群的證候要素及靶位特征,旨在為頻發(fā)室早的臨床辨證論治提供依據(jù)。

1 一般資料

1.1 病例來源收集2016年9月至2020年9月于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院3個(gè)中心確診為頻發(fā)室早的門診及住院患者,共1 002例,其中中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院625例,北京中醫(yī)醫(yī)院318例,中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院59例。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批號(hào):2021-089-KY-01。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床心律失常與電生理學(xué)》[12],室早分級(jí)參照Lown分級(jí)[13]:0級(jí):無室早;1級(jí):偶發(fā)室早(<30次·h-1);2級(jí):頻發(fā)室早(≥30次·h-1);3級(jí):多形性室早;4A級(jí):成對(duì)室早;4B級(jí):3個(gè)或3個(gè)以上室早聯(lián)發(fā);5級(jí):RonT型室早。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡18～90歲;(2)符合室早與心悸的診斷標(biāo)準(zhǔn),24小時(shí)室性早搏≥720次;(3)Lown分級(jí)為2級(jí)～4A級(jí);(4)自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)由甲亢、電解質(zhì)紊亂、貧血等病理性因素導(dǎo)致的頻發(fā)室早者;(2)合并病竇綜合征、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢心律失常(<50次·min-1)的患者;(3)嚴(yán)重肝、腎功能損害者;(4)急性冠脈綜合征以及持續(xù)性心房顫動(dòng)者;(5)重度心理或精神病患者或其他病因無法配合者;(6)妊娠或哺乳期婦女。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備及數(shù)據(jù)庫建立(1)首先查閱相關(guān)資料、經(jīng)專家討論制定中醫(yī)證候調(diào)查問卷,其次對(duì)參與調(diào)查的臨床醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn),確保癥狀或體征一致率≥0.75,完成一致性檢驗(yàn)。(2)根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者,并收集患者一般信息及四診信息。(3)根據(jù)收集所得患者四診信息變量的“有、無”分別賦值“1、0”。(4)用Microsoft Excel 2020匯總并建立數(shù)據(jù)庫,最終確定65個(gè)癥狀、體征參與隱結(jié)構(gòu)分析。

2.2 數(shù)據(jù)規(guī)范參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[14]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[15]對(duì)所收集的癥狀術(shù)語、舌象、脈象進(jìn)行規(guī)范化處理。如“呼吸不暢、氣不夠用、呼吸費(fèi)力”規(guī)范為“氣短”;“面色發(fā)白”拆分為“面色白,面色蒼白”。另復(fù)合脈象、舌象對(duì)臨床辨證論治有較大意義,故予保留。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Latern 5.0軟件構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型,應(yīng)用LTM-EAST算法建立頻發(fā)室早患者的隱結(jié)構(gòu)模型,結(jié)合人工判讀對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析,判斷證候要素及靶位。

3 結(jié)果

3.1 患者一般資料1 002例患者中男493例(49.20%),女509例(50.80%);年齡(67.00±15.14)歲;合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者344例(34.33%),合并高血壓患者380例(37.92%),合并2型糖尿病患者291例(29.04%)。

3.2 隱變量獲取經(jīng)構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型,依據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)引入了15個(gè)隱變量,分別記作Y0、Y1、Y2……Y14,共包含37個(gè)隱類,隱結(jié)構(gòu)模型的BIC總分為-20 625.88分,見圖1。

圖1 1 002例頻發(fā)室性早搏患者隱結(jié)構(gòu)模型

3.3 模型詮釋在上述隱結(jié)構(gòu)模型中,各顯變量被分成了不同的類別,其與各隱變量之間連線的粗細(xì)反映了二者互信息的大小,代表其關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱的程度。利用軟件分析能夠得出每一隱變量與關(guān)系密切癥狀之間的定性定量關(guān)系。

信息曲線圖反映了隱變量Y6與之關(guān)系密切的口苦、痰多、善驚易恐3個(gè)顯變量詮釋,紅色曲線為3個(gè)顯變量與隱變量Y6的兩兩互信息大小,由大到小、從左至右排列,其中口苦與Y6互信息最大,為0.14;藍(lán)色曲線為各顯變量與隱變量Y6的累積互信息的大小,從左到右依次遞增的排列,3個(gè)顯變量累積信息覆蓋率為96%,見圖2、表1。

表1 隱變量Y6互信息及信息覆蓋率比較

圖2 Y6隱類信息曲線圖

進(jìn)一步分析隱變量Y6與各顯變量的關(guān)系及概率,給出隱類S0和S1與對(duì)應(yīng)顯變量的概率分布,見表2。表2中,Y6=S0(0.89) 和 Y6=S1(0.11),表示隱變量Y6屬于隱類S0和S1的概率分別為89%和11%。若定義Y6的癥狀屬于痰熱,可見隱類S1各癥狀出現(xiàn)概率普遍高于隱類S0,故隱類S1為具有痰熱癥狀的人群,發(fā)生概率為11%。其余隱變量的模型詮釋參照Y6。

表2 隱變量Y6中顯變量出現(xiàn)的條件概率比較

3.4 綜合聚類分析方法應(yīng)用在所構(gòu)建的隱結(jié)構(gòu)模型基礎(chǔ)上,結(jié)合專業(yè)知識(shí),對(duì)能夠反映某些證候信息的顯變量進(jìn)行綜合聚類及模型詮釋,得出該證候的綜合聚類模型。如Y13中脈弦滑、脈弦數(shù)可以詮釋為痰熱在脈象上的表現(xiàn),Y12中舌紅、舌暗紅可以詮釋為痰熱在舌象上的表現(xiàn),故對(duì)隱變量Y6、Y13、Y12進(jìn)行綜合聚類分析,得出新的隱變量Z1(圖3),并對(duì)其進(jìn)行詮釋。

圖3 隱變量Z1綜合聚類隱結(jié)構(gòu)模型

Z1特征由5個(gè)癥狀表述,其中口苦與Z1的互信息值最大,為0.07;其次痰多,為0.06,依次遞減至舌紅,累計(jì)信息覆蓋度已達(dá)97%,而善驚易恐、耳鳴、目眩、面色白等癥狀的累積信息覆蓋率只占3%,因此,不作為必要信息以描述Z1證候要素特征(圖4、表3)。

圖4 Z1隱類信息曲線圖

在類概率分布表(表4)中隱變量Z1把數(shù)據(jù)分為S0、S1兩個(gè)隱類,其中S0為非痰熱證候人群,S1為痰熱證候人群,各列代表癥狀出現(xiàn)的概率,在S1類人群中口苦、痰多、脈弦滑、脈滑數(shù)、舌紅的概率依次為0.57、0.48、0.68、0.33、0.38,其在總?cè)巳褐兴嫉谋壤秊?2%。

表4 隱變量Z1中顯變量出現(xiàn)的條件概率比較

同理,對(duì)其他隱變量進(jìn)行詮釋并歸納,均得出新的綜合聚類模型記為(Z2、Z3、Z4、Z5),見圖5。

圖5 綜合聚類隱結(jié)構(gòu)模型Z2～Z5

各綜合聚類模型在頻發(fā)室早患者中出現(xiàn)的概率和其所對(duì)應(yīng)累計(jì)信息覆蓋率達(dá)95%的癥狀,并結(jié)合專業(yè)知識(shí)經(jīng)專家討論得出了中醫(yī)詮釋結(jié)果,見表5。各綜合聚類模型與對(duì)應(yīng)癥狀之間的互信息與信息覆蓋率見表6。

表5 1 002例頻發(fā)室性早搏隱結(jié)構(gòu)綜合聚類分析

表6 綜合聚類后各證候與癥狀之間的概率及互信息表

4 討論

室早可見于心臟結(jié)構(gòu)正常的個(gè)體,但更常見于各種結(jié)構(gòu)性心臟病如冠心病、心臟瓣膜病、心肌病患者,嚴(yán)重結(jié)構(gòu)性心臟病患者的室早屬于高危室早,可導(dǎo)致心臟性猝死[16]。本研究借助隱結(jié)構(gòu)模型分析得出1 002例頻發(fā)室早患者的常見證候要素為氣虛、陰虛、陽虛、痰濁、內(nèi)熱、氣滯、血瘀,可見頻發(fā)室早病性有虛實(shí)之分,虛者多為臟腑氣血陰陽虧虛,實(shí)則多因痰濁、內(nèi)熱、氣滯、血瘀。本課題組前期運(yùn)用因子分析對(duì)收集的517例室早患者的證候要素進(jìn)行了分析,提取到痰濁、血瘀、內(nèi)熱、氣滯6個(gè)實(shí)性證候要素以及氣虛、陽虛、陰虛、血虛4個(gè)虛性證候要素[17],結(jié)果與本研究具有一致性。通過對(duì)本研究所提取的證候要素靶位進(jìn)行排序,依次為心、脾、腎、肝,提示頻發(fā)室早發(fā)病與心最為相關(guān),涉及脾、腎、肝。楊令[18]運(yùn)用頻數(shù)分析研究了792例室性早搏患者的病位要素主要與心、腎、肝、脾密切相關(guān),其中心居首位。段錦龍等[19]基于文獻(xiàn)分析了室早用藥規(guī)律,發(fā)現(xiàn)所用中藥藥性歸經(jīng)排在首位的是心經(jīng),其次為脾經(jīng),佐證了本研究證候要素靶位分析。

對(duì)相關(guān)隱變量進(jìn)行綜合聚類后得出心脾兩虛證、心陰虧虛證、陰陽兩虛證3種頻發(fā)室早常見證型,與本課題組前期研究[17]運(yùn)用聚類分析法將室早的證候分為心脾兩虛證、氣陰兩虛證、陰虛火旺證、陰陽兩虛證等結(jié)論相符。本研究得出心脾兩虛證在頻發(fā)室早患者中出現(xiàn)概率為40%,居于首位,以頭暈、納呆、少寐、氣短等為主要癥狀,證候分析為脾氣虧虛,氣血生化不足,心失所養(yǎng),鼓動(dòng)無力,故而心悸;脾氣虧虛則水谷不化,可見納呆;氣血虧虛,頭面失養(yǎng)而見頭暈;心氣不足,宗氣衰少則氣短;心神失養(yǎng)故而少寐。因此,臨床辨治可以健脾養(yǎng)心法,方用歸脾湯隨癥加減,該方以黃芪、人參、白術(shù)、甘草健脾益氣以生血,當(dāng)歸、龍眼肉補(bǔ)血養(yǎng)心,茯神、遠(yuǎn)志、酸棗仁寧心安神,生姜、大棗調(diào)和脾胃,木香理氣醒脾,全方共奏健脾養(yǎng)心之功。相關(guān)研究表明,該方可調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能,改善心脾兩虛型頻發(fā)室早患者臨床癥狀,有效降低室性早搏發(fā)生次數(shù)[20-22]。心陰虧虛證在頻發(fā)室早患者中出現(xiàn)的概率為36%,以盜汗、少苔、手足心熱、心煩為主要癥狀,證候分析為陰液虧損,心失濡養(yǎng),心動(dòng)失常故見心悸;陰不制陽,虛熱內(nèi)生故盜汗、少苔、手足心熱;虛熱擾心,神不守舍而見心煩,故臨床可治以滋陰養(yǎng)心法,方用天王補(bǔ)心丹隨癥加減,該方以生地滋陰、清虛熱,人參、茯苓養(yǎng)心氣,當(dāng)歸養(yǎng)心血,遠(yuǎn)志、柏子仁養(yǎng)心神,天冬、麥冬益心津,五味子、酸棗仁收心液,玄參、丹參解心熱,朱砂鎮(zhèn)心安神,桔梗載諸藥歸于心,所以諸藥共達(dá)滋陰養(yǎng)心之功。臨床研究表明,天王補(bǔ)心丹對(duì)心陰虧虛型頻發(fā)室早患者的室早發(fā)作頻次、中醫(yī)癥狀積分均有明顯改善[23-24]。筆者前期結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)提出陰陽兩虛是心悸的核心病機(jī)之一,提倡以“滋陰通陽復(fù)脈法”治療[25]。本研究得出陰陽兩虛證在頻發(fā)室早患者中出現(xiàn)概率為21%,確系該病常見證候之一。該證以畏寒肢冷、夜尿頻、盜汗、腰膝酸軟為主要癥狀,證候分析為心陰虧虛不能濡養(yǎng)心脈,陽氣衰微無力推動(dòng)血行而心悸,心腎水火既濟(jì),故心陰陽虧虛無力下溫腎陽、滋養(yǎng)腎陰可見畏寒肢冷、夜尿頻、盜汗等癥,臨床可治療以滋陰通陽復(fù)脈法,方用炙甘草湯隨癥加減。該方以生地黃、阿膠、麥冬、麻仁滋陰,用桂枝、生姜、清酒以通陽,人參、大棗益氣,炙甘草養(yǎng)心復(fù)脈,如此陰陽俱補(bǔ)而脈復(fù)。研究表明,炙甘草湯能有效改善陰陽兩虛型室早患者臨床癥狀,緩解心律失常[26-27],相關(guān)機(jī)制可能與其能延長心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程而降低自律性、抑制折返激動(dòng)有關(guān)[28]。

綜上,本研究應(yīng)用隱結(jié)構(gòu)分析法探究了頻發(fā)室早的證候要素及靶位,得出心脾兩虛證、心陰虧虛證、陰陽兩虛證3個(gè)常見證型,并提出了相應(yīng)治法方藥,旨在為頻發(fā)室早的臨床診治提供依據(jù)。由于隱結(jié)構(gòu)模型屬于單一時(shí)點(diǎn)的多維聚類,尚未能體現(xiàn)各種證型在疾病發(fā)展過程中的動(dòng)態(tài)演變。因此,對(duì)頻發(fā)室早證候進(jìn)行量化分級(jí)研究并建立量化診斷標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步體現(xiàn)證候演變的動(dòng)態(tài)性,揭示其辨證的實(shí)質(zhì)和規(guī)律是本課題組下一步的研究方向。此外,針對(duì)頻發(fā)室早主要證候研發(fā)用于治療的中藥新藥也是臨床未來的研究方向。