魯喜悅,黎明全,李濤,王瑩,李施新,秦瓔琳,劉雪梅,謝玉晗,申偉,魏競(jìng)競(jìng),覃蔚嵐,傅晨,陳寶鑫,張?jiān)蕩X,金香蘭

1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029; 2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130021; 3.山西省中醫(yī)院,山西 太原 030012;4.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078; 5.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是由各種腦血管病引起的,以認(rèn)知功能受損為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快,65歲及以上人群VaD發(fā)病率達(dá)3.13/1 000,且每5.3年增加1倍[1-2]。VaD患者以認(rèn)知功能受損為主要癥狀,患者常伴隨一系列精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD),如抑郁、焦慮、情感淡漠、幻覺(jué)、妄想、易激惹等。研究表明,59.7%的VaD患者可表現(xiàn)出一種或以上精神行為癥狀,其中抑郁、淡漠等與情緒相關(guān)的精神行為癥狀在VaD患者中更為常見(jiàn)[3-5]。精神行為癥狀嚴(yán)重影響VaD患者、家屬的生活質(zhì)量,增加醫(yī)療費(fèi)用和護(hù)理負(fù)擔(dān),其治療也越來(lái)越受到重視。

目前西醫(yī)治療VaD以對(duì)癥治療為主,針對(duì)VaD患者的精神行為癥狀,在改善認(rèn)知功能同時(shí)選用抗精神病、抗抑郁藥物等進(jìn)行治療。臨床中,使用抗精神病藥物、抗抑郁藥物治療VaD患者的精神行為癥狀往往產(chǎn)生藥物不良反應(yīng),甚至增加認(rèn)知功能下降、中風(fēng)和死亡等嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此,尋找有效治療VaD患者精神行為癥狀并降低藥物不良反應(yīng)的替代療法成為臨床亟待解決的問(wèn)題。

近年來(lái),中醫(yī)藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在改善VaD患者認(rèn)知功能方面逐漸發(fā)揮著重要作用,中藥治療VaD患者的精神行為癥狀也取得了明顯進(jìn)展。本團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期對(duì)VaD患者進(jìn)行臨床、基礎(chǔ)研究,總結(jié)出脾腎虧虛、痰瘀互阻是VaD常見(jiàn)證候,提出VaD治療應(yīng)從腎脾兩臟出發(fā)[6-7],以健脾益腎、活血化濁為法創(chuàng)制了健脾益腎化濁方。本研究觀察健脾益腎化濁方對(duì)輕、中度VaD患者的認(rèn)知功能及精神行為癥狀的臨床療效,為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對(duì)象均來(lái)自2017年12月至2021年2月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、山西省中醫(yī)院及長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院3家醫(yī)療單位的90例輕、中度VaD脾腎虧虛、痰瘀互阻證患者。由SAS統(tǒng)計(jì)軟件包生成隨機(jī)數(shù)字表,按照1：1隨機(jī)化入組,分為干預(yù)組和對(duì)照組,每組45例。兩組患者性別、年齡、文化程度、既往史、煙酒史及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、神經(jīng)精神量表(neuropsychiatric inventory,NPI)、漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)、Hachinski缺血量表(hachinski ischemic scale,HIS)評(píng)分等基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

盲法方面,隨機(jī)分配以不透明信封隱藏,當(dāng)合格受試者同意參與試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)時(shí),研究者按照入組先后順序開(kāi)啟信封,按照信封內(nèi)的分組方案對(duì)受試者進(jìn)行干預(yù),并對(duì)統(tǒng)計(jì)分析人員設(shè)盲。本研究通過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批號(hào):JDF-IRB-2016033902。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年VICCC《血管損傷認(rèn)知障礙分類共識(shí)》中VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]制定。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中癡呆病診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證屬脾腎虧虛、痰瘀互阻證。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合脾腎虧虛、痰瘀互阻證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)年齡50～80歲;(4)性別不限;(5)符合臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating,CDR)輕度和中度標(biāo)準(zhǔn)(CDR=1分為輕度,CDR=2分為中度);(6)HIS評(píng)分>4分;(7)19分(文盲組為17分)≤MMSE評(píng)分≤26分(文盲組24分);(8)意識(shí)清楚,有足夠的視、聽(tīng)覺(jué)分辨力,能夠接受神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試;(9)受試者及家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患有阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)或其他類型的認(rèn)知障礙者;(2)患有可影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者,如帕金森病、正常顱壓腦積水、腦腫瘤、腦炎等;(3)有嚴(yán)重視聽(tīng)功能障礙、失用、失語(yǔ)及有明顯神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀與體征,不能配合檢查者;(4)病情溝通困難者,精神疾病患者;(5)患有抑郁癥者,HAMD評(píng)分≥17分;(6)6個(gè)月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者;(7)患有其他可引起認(rèn)知損害的疾病,如甲狀腺功能異常、嚴(yán)重貧血、梅毒、艾滋病等;(8)患有嚴(yán)重肝、腎或心功能衰竭等或其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;(9)重度癡呆患者;(10)對(duì)本研究方案使用的中藥成分過(guò)敏者。

1.5 病例脫落標(biāo)準(zhǔn)(1)依從性差的受試者;(2)發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的受試者;(3)自行退出的受試者;(4)未按研究方案規(guī)定用藥的受試者。

1.6 治療方法對(duì)照組為空白對(duì)照,合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥等慢性疾病者,予服用降血壓藥、降血糖藥、他汀類、抗血小板聚集等基礎(chǔ)疾病藥物。干預(yù)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予健脾益腎化濁方(肉蓯蓉30 g,益智仁12 g,紅景天10 g,遠(yuǎn)志10 g,黃連6 g)。每日1劑,每日2次(早、晚各1次)。健脾益腎化濁方顆粒劑生產(chǎn)廠家:北京康仁堂藥業(yè)有限公司。兩組患者連續(xù)治療180 d,在研究期間均不使用其他具有益智作用的中藥(包括中藥材、中藥飲片、湯劑、中成藥)及具有改善認(rèn)知障礙作用的西藥,如銀杏葉制劑、鈣離子拮抗劑(尼莫地平等)、膽堿酯酶抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腦代謝賦活劑等;均不進(jìn)行血管干預(yù)措施,如血管手術(shù)等。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 認(rèn)知功能評(píng)價(jià)采用MMSE評(píng)價(jià)健脾益腎化濁方對(duì)VaD患者認(rèn)知功能的影響。MMSE包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間等7個(gè)方面。總分0～30分,分值越低,患者認(rèn)知障礙越明顯。

1.7.2 精神行為癥狀評(píng)價(jià)采用NPI評(píng)價(jià)健脾益腎化濁方對(duì)VaD患者精神行為癥狀的療效。NPI評(píng)價(jià)癡呆患者常見(jiàn)的12項(xiàng)精神行為癥狀,每項(xiàng)癥狀的頻度(0～4分)與嚴(yán)重程度(0～3分)乘積為本項(xiàng)癥狀的得分(0～12分),12項(xiàng)癥狀的得分之和為NPI總分(0～144分),分值越高,患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。

1.7.3 安全性評(píng)價(jià)觀察治療前后兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo),并記錄不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

本次研究共有9例受試者脫落,最終干預(yù)組41例、對(duì)照組40例完成本研究。其中北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院35例(干預(yù)組17例,對(duì)照組18例),山西省中醫(yī)院19例(干預(yù)組10例,對(duì)照組9例),長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院27例(干預(yù)組14例,對(duì)照組13例)。認(rèn)知功能及精神行為癥狀的療效評(píng)價(jià)均在完成本研究的有效數(shù)據(jù)集(包括干預(yù)組41例,對(duì)照組40例)中進(jìn)行。

2.1 兩組患者認(rèn)知功能比較治療180 d后,干預(yù)組患者M(jìn)MSE評(píng)分提高(P<0.01),對(duì)照組患者M(jìn)MSE評(píng)分無(wú)顯著變化(P>0.05),見(jiàn)表2;與對(duì)照組比較,干預(yù)組患者M(jìn)MSE評(píng)分差值提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表3。

表2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較 分)

表3 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分差值比較 分)

2.2 兩組患者精神行為癥狀比較本研究納入的90例輕、中度VaD患者中,出現(xiàn)“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”精神行為癥狀的發(fā)生率較高,其中“抑郁/心境惡劣”40例,發(fā)生率44.4%;“焦慮”24例,發(fā)生率26.7%;“情感淡漠”12例,發(fā)生率13.3%。見(jiàn)圖1。

圖1 90例輕、中度VaD患者精神行為癥狀分布/例

治療180 d后,干預(yù)組患者NPI評(píng)分降低(P<0.01),對(duì)照組患者NPI評(píng)分無(wú)顯著變化(P>0.05),見(jiàn)表4;與對(duì)照組比較,干預(yù)組患者NPI評(píng)分差值降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表5;將NPI量表12個(gè)癥狀評(píng)分差值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn),干預(yù)組患者治療后“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”各項(xiàng)評(píng)分差值降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表6。

表4 兩組患者NPI總分比較 分)

表5 兩組患者NPI總分差值比較 分)

表6 兩組患者NPI各項(xiàng)癥狀評(píng)分差值比較 分)

3 討論

筆者通過(guò)長(zhǎng)期臨床、基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),VaD發(fā)生發(fā)展與脾、腎關(guān)系密切,提出脾腎虧虛、痰瘀互阻是其主要病因病機(jī)[9-10]。精神行為癥狀是VaD患者的常見(jiàn)癥狀。根據(jù)不同表現(xiàn)形式,可分為陰性癥狀與陽(yáng)性癥狀。本研究中,VaD患者主要表現(xiàn)為“抑郁/心境惡劣”“情感淡漠”等陰性癥狀,屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”“癲證”等神志病范疇,與氣滯、痰濁等因素密切相關(guān)[11]。VaD患者脾腎虧虛,元陽(yáng)無(wú)力蒸騰溫煦,水液運(yùn)化不利,釀生痰濁。痰為陰邪,既是VaD的病理產(chǎn)物,同時(shí)又成為新的病理因素。痰濁漸盛,阻滯氣機(jī),痰氣互結(jié),蒙蔽心竅、阻塞腦絡(luò)。心腦以竅絡(luò)相通,共主神明,與精神活動(dòng)密切相關(guān)。痰迷腦絡(luò)心竅,神失所主,意識(shí)思維活動(dòng)失常,出現(xiàn)精神抑郁、神情淡漠等精神癥狀[12]。正如《景岳全書(shū)·癲狂癡呆》所言:“癲病多由痰氣。凡氣有所逆,痰有所滯,皆能壅閉經(jīng)絡(luò),格塞心竅?！?/p>

VaD患者的精神行為癥狀可發(fā)生在癡呆病程的各個(gè)時(shí)期[13],其發(fā)生率由于研究人群、研究方法及癥狀評(píng)估工具的不同有所差異。有研究表明,與其他類型癡呆比較,VaD患者抑郁和焦慮的發(fā)生率較高[13-17],與本研究VaD患者精神行為癥狀的結(jié)果是一致的。本研究中患者出現(xiàn)“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”的發(fā)生率較高。淡漠是VaD患者常見(jiàn)的精神行為癥狀,與認(rèn)知功能關(guān)系密切。筆者既往研究發(fā)現(xiàn),淡漠會(huì)增加卒中后輕度認(rèn)知障礙患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

近年來(lái),中醫(yī)藥在改善VaD患者認(rèn)知功能和精神行為癥狀方面發(fā)揮著重要作用,并取得了明顯進(jìn)展。有研究表明,天智顆粒治療24周后,可以明顯改善輕、中度VaD患者認(rèn)知功能和精神行為癥狀[19-20];銀杏葉提取物在治療20～24周后,輕、中度VaD患者認(rèn)知和精神行為癥狀明顯改善[20-22]。健脾益腎化濁方可以改善輕、中度VaD患者的認(rèn)知功能,尤其在記憶力、語(yǔ)言能力方面改善明顯,且安全性較好[23]。本研究以MMSE作為認(rèn)知功能評(píng)價(jià)指標(biāo),結(jié)果顯示,治療180 d后干預(yù)組患者M(jìn)MSE評(píng)分提高;與對(duì)照組比較,干預(yù)組患者M(jìn)MSE評(píng)分差值提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明健脾益腎化濁方在改善輕、中度VaD患者認(rèn)知功能方面確有療效。治療180 d后,干預(yù)組患者NPI評(píng)分降低;與對(duì)照組比較,干預(yù)組患者NPI評(píng)分差值及“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”等3項(xiàng)精神行為癥狀評(píng)分差值均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明健脾益腎化濁方可以改善輕、中度VaD患者的精神行為癥狀。

綜上,健脾益腎化濁方可以改善輕、中度VaD患者的認(rèn)知功能,對(duì)精神行為癥狀的改善亦有療效,尤其是“抑郁/心境惡劣”“焦慮”“情感淡漠”等陰性癥狀。本研究樣本量有限,干預(yù)時(shí)間雖然是 180 d,但仍偏短,納入的VaD患者屬中度癡呆者偏少。未來(lái)研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間,為中醫(yī)藥治療VaD提供更多臨床依據(jù)。