劉海濤,顧紅軍,金美,許雯,張璐,唐亞榮

1.上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 201501; 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院金山分院,上海 201501

疼痛作為人體第五大生命體征,是癌癥患者的最常見癥狀之一,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。癌性疼痛總患病率為44.5%,在晚期、轉(zhuǎn)移性癌癥患者中比例更高(54.6%)[2]。為此,我國于2019年3月1日將“慢性癌性疼痛”作為獨(dú)立的病種新增到正式實(shí)施的第11版國際疾病分類(ICD-11)中[3]。

癌性疼痛如果得不到緩解,患者將感到極度不適,可能會引起或加重患者的焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退等癥狀,嚴(yán)重影響患者日常活動、自理能力、交往能力及整體生活質(zhì)量[4]。在美國,1/3的腫瘤患者沒有接受與其疼痛強(qiáng)度成比例的鎮(zhèn)痛。腫瘤相關(guān)的疼痛對生活質(zhì)量有負(fù)面影響,在許多情況下,疼痛是腫瘤進(jìn)展的臨床表現(xiàn)[5]。除了身體表現(xiàn),癌性疼痛還具有心理社會影響,包括焦慮和抑郁[6]。美國每年花費(fèi)在慢性疼痛上的費(fèi)用約 6 000 億美元,超過了癌癥、心臟病和糖尿病的年總成本[7]。

目前,治療癌性疼痛主要采用鎮(zhèn)痛藥物、局部放射性粒子植入等方法,但是口服藥物有惡心、嘔吐、便秘等常見不良反應(yīng),長期服用易出現(xiàn)耐受性。放射性粒子常常會帶來放療常見的不良反應(yīng),新的治療策略可能有助于降低疼痛的患病率和嚴(yán)重程度。為尋求簡便、經(jīng)濟(jì)、有效的鎮(zhèn)痛方法,本研究采用中藥止痛搽劑治療癌性疼痛取得了滿意的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2022年12月在上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科住院患者。采用隨機(jī)對照方法,應(yīng)用計(jì)算機(jī)Excel軟件產(chǎn)生隨機(jī)分組碼,將所有入組患者按照就診先后順序由專職人員隨機(jī)分入兩組(對照組和治療組)。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)公式計(jì)算得出兩組共計(jì)需要納入90例患者,加上15%脫失率,共計(jì)104例,每組各52例。入組106例患者,撤銷知情同意退出者14例,死亡1例,完成調(diào)查研究者共計(jì)91例。治療組48例,其中男32例,女16例;接受化療者29例,未接受化療者19例;接受手術(shù)治療者27例,未接受手術(shù)治療者21例;病理分期Ⅱ期2例,Ⅲ期4例,Ⅳ期42例。對照組43例,其中男24例,女19例;接受化療者27例,未接受化療者16例;接受手術(shù)治療者20例,未接受手術(shù)治療者23例;病理分期Ⅱ期2例,Ⅲ期6例,Ⅳ期35例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1、表2。本研究由上海市金山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),批號:2020LCSY022。所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入組前由研究者進(jìn)行充分告知,同意參加臨床研究后簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 例

表2 兩組患者腫瘤類型及病理分期比較 例

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)病理學(xué)診斷確診為癌癥者;(2)癌癥晚期已經(jīng)無法手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)無法放療、化療,只能對癥治療者;(3)病程5個月～5年者;(4)疼痛數(shù)字評估量表(numerical rating scales,NRS)評分 4 分以上者;(5)年齡20～75歲者;(6)預(yù)期生存時間超過2個月者;(7)意識清楚,能夠完成問卷調(diào)查者。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并心、腦、肝、腎嚴(yán)重疾病,器官衰竭者;(2)合并難以控制的嚴(yán)重感染者;(3)有酒精過敏史者;(4)入組時正在接受其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 病例脫落標(biāo)準(zhǔn)(1)治療期間主動要求退出;(2)治療期間病情惡化,無法繼續(xù)參與研究;(3)治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥;(4)治療期間未嚴(yán)格遵守治療方案。

1.5 治療方法對照組以常規(guī)癌癥鎮(zhèn)痛三階梯治療為主。治療組在對照組的基礎(chǔ)上由專業(yè)人員操作,采用中藥“止痛搽劑”(組方是在《中醫(yī)外治名方》[8]所載治療癌性疼痛方的基礎(chǔ)上加減而成,方藥包括:丁香、白芷、肉桂、細(xì)辛、白芥子、白附子、干姜、花椒、全蝎、蜈蚣、徐長卿、冰片、乳香、沒藥、血竭,加入體積分?jǐn)?shù)75%的醫(yī)用酒精,浸泡10 d后開始使用),每日在患者疼痛部位涂搽兩次,涂搽后應(yīng)用經(jīng)皮離子導(dǎo)入技術(shù)以促進(jìn)藥物吸收。

1.6 觀察指標(biāo)及觀察周期

1.6.1 觀察指標(biāo)主要療效指標(biāo):(1)疼痛量表評分(數(shù)字評價量表與McGill疼痛量表)數(shù)字評價量表用0到10這11 個數(shù)字表示疼痛程度,0表示無痛,10表示最痛。McGill 疼痛問卷包括疼痛評級指數(shù)(PRI)、視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)評分、現(xiàn)在疼痛狀況(PPI)三部分,其中PRI共25項(xiàng),第1—11項(xiàng)為情感項(xiàng),第12—15項(xiàng)為感覺項(xiàng),分值越高疼痛越嚴(yán)重;VAS從0～10分為11級,0分表示無痛,10分表示最痛;PPI從0～5分為6級,0分為無痛,5分為極度疼痛。(2)生活質(zhì)量(quality of life,QOL)評分(生活質(zhì)量量表:QOL與體力狀況分析量表:Zubrod-ECOG-WHO)生活質(zhì)量量表有11項(xiàng),每項(xiàng)分為5級,生活質(zhì)量滿分為60分,生活質(zhì)量極差的≤20分,20分<生活質(zhì)量差≤30分,30分<生活質(zhì)量一般≤40分,40分<生活質(zhì)量較好≤50分,50分<生活質(zhì)量良好≤60分。體力狀況分析量表采用5分法,0分代表正?；顒?5分代表死亡。次要療效指標(biāo):患者用藥劑量及服藥次數(shù)。

1.6.2 觀察周期觀察周期為72周。干預(yù)周期為6周,分別在0、3、6周進(jìn)行量表評估。

1.6.3 資料統(tǒng)計(jì)所有病例資料由專人錄入統(tǒng)計(jì),質(zhì)量控制由研究組兩名高年資醫(yī)師共同負(fù)責(zé),CRF(臨床研究表)在質(zhì)控人員監(jiān)督下由專人填寫。

2 結(jié)果

2.1 量表效度及信度檢測結(jié)果NRS項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.848,感覺項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.898,情感項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.825,PRI項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.878,VAS項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.821,PPI項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.838,體力狀況項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.851,QOL項(xiàng)克朗巴哈系數(shù)為0.818。量表信度非常好。

KMO=0.799>0.5 樣本量足夠,球形度檢驗(yàn),P=0.000<0.05,符合球形度檢驗(yàn)。結(jié)合兩項(xiàng)指標(biāo),本例適合進(jìn)行因子分析。量表效度好。

2.2 量表各模塊組相關(guān)性分析結(jié)果入組時、3周時、6周時各模塊組之間均呈顯著相關(guān)(P<0.01),各模塊組之間的相關(guān)性并不隨著時間的延長而下降,見表3—表5。

表3 入組時各模塊組相關(guān)性回歸分析(P值)

表4 入組3周時各模塊組相關(guān)性回歸分析(P值)

表5 入組6周時各模塊組相關(guān)性回歸分析(P值)

2.3 兩組患者調(diào)查問卷結(jié)果比較兩組數(shù)據(jù)3次調(diào)查問卷采用重復(fù)測量統(tǒng)計(jì)后結(jié)果顯示,主體內(nèi)有顯著差異(P<0.01),每組患者治療前后疼痛均明顯改善。兩組生存質(zhì)量比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表6。

表6 兩組患者3次問卷調(diào)查統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

2.4 3次問卷調(diào)查統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析入組時調(diào)查量表結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示:治療組情感項(xiàng)高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),余各模塊比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表7。第3周調(diào)查量表結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示:兩組之間各模塊比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表8。第6周調(diào)查問卷結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示:兩組NRS、體力狀況、QOL模塊比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);其余模塊之間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表9。

表7 入組問卷調(diào)查結(jié)果 分)

表8 入組3周時問卷調(diào)查結(jié)果比較 分)

表9 入組6周時問卷調(diào)查結(jié)果比較 分)

2.5 兩組患者合并止痛藥使用情況比較兩組患者合并使用止痛藥情況:治療組治療前后用量不變者28例,用量增加者6例,用量減少者14例;對照組治療前后用量不變者18例,用量增加者22例,用量減少者3例。兩組患者治療前后使用止痛藥情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

古代中醫(yī)并無“癌性疼痛”一詞,但是歷代醫(yī)著均有針對癌性疼痛表現(xiàn)的記載。《素問·玉機(jī)真藏論》載:“大骨枯槁,大肉陷下,胸中氣滿,喘息不便。內(nèi)痛引肩項(xiàng)?！薄吨夂髠浼狈健吩?“治卒暴之癥,腹中有物如石。痛如刺,晝夜啼呼……”有學(xué)者認(rèn)為,痰邪阻滯脈絡(luò)乃癌性疼痛之源,而立消痰止痛之法[9]。也有學(xué)者認(rèn)為,瘀血阻滯是癌性疼痛發(fā)生的核心病機(jī),痰濁、氣滯、寒凝等乃其兼夾病理因素,壅遏日久則化火、生風(fēng)而呈現(xiàn)不同疼痛方式[10]。

急性癌性疼痛屬“卒病”,乃外邪誘發(fā),陽氣足則向愈,陽氣虧則轉(zhuǎn)為慢性。慢性癌性疼痛屬“痼疾”,其病機(jī)為“榮虧瘀傷”,“榮虧”者乃中土不足、下元虛虧,致氣血乏源、陽氣虧損,機(jī)體經(jīng)絡(luò)失養(yǎng),終致癌性疼痛?！梆鰝敝笟庋龇e成病,既與血瘀相關(guān),又有瘀滯之意[11]?！安粯s則痛”屬虛,“不通則痛”屬實(shí),其共同病機(jī)均不外乎瘀血、痰凝、癌毒搏結(jié),因此,治療局部癌性疼痛外用活血解毒通絡(luò)之法有據(jù)可循[12]。

癌癥相關(guān)神經(jīng)性疼痛與腫瘤微環(huán)境中浸潤的樹突狀細(xì)胞密切相關(guān)。這些細(xì)胞合成激素并分泌旁分泌因子,如TNF、WNT10A、PDGFA和NRG1,增加感覺神經(jīng)元敏感性,促進(jìn)疼痛。當(dāng)旁分泌因子與受體相互作用后則激活下游轉(zhuǎn)錄因子(如BCL3、E2F1、SMAD5和REST),進(jìn)一步上調(diào)CDH5、ARRB2和其他與疼痛相關(guān)基因的表達(dá)[13]。

癌性疼痛的發(fā)生與脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)系密切。首先,嘌呤能受體P2X7(P2X7R)在小膠質(zhì)細(xì)胞脊髓節(jié)段中表達(dá)豐富,作為一種非選擇性ATP門控離子通道,可調(diào)節(jié)腫瘤增殖、慢性疼痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變的形成,受不良外部刺激激活后的P2X7R促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì),從而維持疼痛和中樞敏化。反之,施用P2X7R拮抗劑后則抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎M1型極化,并促進(jìn)其向抗炎M2型極化,疼痛得到有效緩解[14]。G蛋白偶聯(lián)的P2Y12受體(P2Y12R)同樣在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),并參與癌性疼痛的發(fā)生,P2Y12R激活或其表達(dá)增加激活小膠質(zhì)細(xì)胞,使神經(jīng)系統(tǒng)敏感,并誘導(dǎo)疼痛的發(fā)展[15]。參與慢性疼痛過程的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞極化,離不開NO/cGMP信號通路的激活:NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,隨后產(chǎn)生cGMP,進(jìn)而激活cGMP依賴性蛋白激酶(PKG),導(dǎo)致多種靶點(diǎn)的激活,誘導(dǎo)下游效應(yīng)物的表達(dá)上調(diào),參與各種疼痛模型中[16]。當(dāng)然,癌性疼痛機(jī)制復(fù)雜,并不局限于此。缺血、酸性腫瘤微環(huán)境和腫瘤分泌的蛋白水解酶也可能直接損害周圍組織和神經(jīng)[17]。腫瘤細(xì)胞、非神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)元之間的外周串?dāng)_是誘發(fā)和維持癌性疼痛狀態(tài)的關(guān)鍵過程;腫瘤微環(huán)境的變化,如骨重塑和酸中毒也有助于外周感覺神經(jīng)元的致敏[18]。

在異種移植乳腺癌大鼠模型中,持續(xù)疼痛促進(jìn)了腫瘤體積和腫瘤質(zhì)量的增加,通過藥物治療疼痛得到緩解時,腫瘤的生長則受到抑制[19]。胰腺癌患者疼痛的程度與NF-κB和COX-2表達(dá)呈正相關(guān)(P<0.05),隨著疼痛的加重,它們在腫瘤組織中升高。胰腺癌組織中的NF-κB被激活后促進(jìn)多種炎癥因子的分泌、誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,在促進(jìn)胰腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移的同時加重患者的疼痛。隨著疼痛加重,腫瘤組織中COX-2的表達(dá)增加,加快胰腺癌細(xì)胞的增殖,抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)血管生成,參與慢性疼痛機(jī)制,提高患者的癌性疼痛程度[20]。

基于癌性疼痛痰瘀絡(luò)阻的基本病機(jī)以及“陽化氣,陰成形”理論下癌癥成因多偏于寒的特性。止痛搽劑組方以活血溫通藥物為主,方中乳香具有活血定痛、消腫生肌的功效,乳香活性成分 3-羰基-甘遂-8,24-二烯-21-羧酸(KTDA)與沒藥活性成分 2-甲氧基-5-乙?；?呋喃吉瑪烷-1(10)-烯-6-酮(FSA)單獨(dú)及配伍使用均可通過降低血清中P物質(zhì)水平、提高β內(nèi)啡肽水平起到鎮(zhèn)痛作用[21]。龍血竭總黃酮通過抑制背神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上酸敏感型離子通道電流及相關(guān)蛋白實(shí)現(xiàn)對疼痛的顯著抑制效應(yīng)[22]。徐長卿丹皮酚既能上調(diào)骨癌性疼痛大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元靜息膜電位的絕對值、去極化電流閾值和動作電位閾值,也能降低去極化電流誘發(fā)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元動作電位發(fā)放的頻率;抑制骨癌性疼痛大鼠背根神經(jīng)節(jié)上TRPV1 總蛋白和膜蛋白的表達(dá),能劑量依賴性地抑制骨癌性疼痛大鼠的機(jī)械痛和熱痛[23]?；ń房蓽p少5-羥色胺分泌,抑制神經(jīng)節(jié)中辣椒素受體(TRPV1)、蛋白激酶 D1(PKD1)mRNA 基因的表達(dá),進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[24]。白附子有解毒止痛之效,內(nèi)服時多用制品以降其毒,然藥性則減,故治療癌性疼痛多以生品外用[25]。白芥子散結(jié)通絡(luò)止痛,因其“引赤發(fā)泡”特性與中藥“內(nèi)病外治”理論充分契合,有促進(jìn)透皮吸收的效果,尤其對穴位有強(qiáng)烈刺激作用,在外治中尤為常用[26]。白芷味辛性溫,有良好的散風(fēng)寒、定疼痛功效,其揮發(fā)油及所含香豆素均有鎮(zhèn)痛作用,后者通過碳代謝、HIF-1 炎癥等通路,進(jìn)而影響核苷-磷酸生物合成以及氧化還原輔酶代謝等生物過程實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用[27]。丁香、肉桂揮發(fā)油外用可明顯提高小鼠機(jī)械性壓痛痛閾值[28-29]。蜈蚣毒液中含有一種獨(dú)特的46殘基肽(μ-SLPTX-Ssm6a),可以選擇性抑制電壓門控鈉通道NaV1.7,鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡[7]。動物實(shí)驗(yàn)顯示,蜈蚣提取物降低脊髓中游離鈣結(jié)合銜接蛋白表達(dá),減少小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活,抑制了神經(jīng)性疼痛持續(xù)和進(jìn)展[30]。蝎子同樣通過抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[31]。生姜中的姜辣素作用于脊髓5-HT1A受體產(chǎn)生對寒冷和機(jī)械性異常疼痛的鎮(zhèn)痛[32]。

《素問·經(jīng)脈別論》載:“外治不由臟腑,卻直達(dá)臟腑?！敝嗅t(yī)藥外治用于癌性疼痛的劑型包括散劑、膏劑、酊劑、凝膠劑、巴布劑、涂膜劑、透皮貼劑等[33],具體方法有涂搽、外敷、離子導(dǎo)入、熏蒸、穴位透入、直腸肛滴、吸入等多種形式,其途徑不外經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)、皮膚滲透、黏膜吸收3個方面[34]。臨床研究揭示了中藥外治癌性疼痛的機(jī)制,如中藥癌性疼痛平貼劑在促進(jìn)小鼠脊髓中miR-15-5p表達(dá)的同時,抑制了CXCL12的表達(dá),進(jìn)而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,從而達(dá)到緩解疼痛的目的[34]。

研究發(fā)現(xiàn),中藥止痛搽劑聯(lián)合常規(guī)癌癥鎮(zhèn)痛三階梯治療明顯優(yōu)于單純?nèi)A梯治療,與既往的研究結(jié)果一致[35],但是有一定的時效性。本研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),兩種治療方法早期并無差異,隨著時間的延長,兩種治療的干預(yù)方出現(xiàn)差異。在癌性疼痛治療過程中,不同劑量嗎啡對腫瘤進(jìn)展發(fā)揮著相反效應(yīng),低劑量嗎啡刺激腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和免疫抑制;高劑量嗎啡抑制腫瘤細(xì)胞生長、血管生成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[36]。盡管隨著嗎啡劑量的增加對腫瘤細(xì)胞的生長產(chǎn)生了抑制作用,但伴隨而來的便秘、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生概率則相應(yīng)增加。通過連續(xù)測量發(fā)現(xiàn),無論是單純?nèi)A梯治療,還是聯(lián)合中藥止痛搽劑治療,對于疼痛的緩解均有一定療效,有些患者在治療中增加了止痛藥用量或升級了止痛藥級別,但是兩組并無差異,不影響最終結(jié)果。

腫瘤晚期患者中癌性疼痛發(fā)生率較高,這類患者除了受疼痛的困擾,同時伴有飲食、睡眠等不同程度生活質(zhì)量的下降,使用止痛藥過程中也伴隨不同程度的便秘、惡心、腹脹等不良反應(yīng)。中醫(yī)重視“整體觀”,在治療的同時不僅關(guān)注于疼痛本身,同時也將患者看作一個整體,更關(guān)注其生活質(zhì)量。將具有活血溫通作用的中藥經(jīng)過酒精浸泡后,可以將其有效成分析出,涂搽在疼痛部位后經(jīng)離子導(dǎo)入滲透到體內(nèi)達(dá)到鎮(zhèn)痛。研究顯示,聯(lián)合止痛搽劑組的生活質(zhì)量改善方面明顯優(yōu)于對照組。

中藥外搽可經(jīng)離子導(dǎo)入透皮吸收,減少了胃腸代謝途徑,從而降低了常見的胃腸道不良反應(yīng),尤其適合晚期不能進(jìn)食或者口服藥物的患者。癌癥患者的疼痛治療療效評估主要采取VAS、NRS、VRS等方法進(jìn)行評估,主要針對疼痛本身;將癌癥患者生活質(zhì)量量表納入評價體系中去,也體現(xiàn)了中醫(yī)“整體觀念”“以人為本”的思想。由于有些疼痛量表具有一定的主觀性,故采用兩種不同的疼痛評估量表聯(lián)合生活質(zhì)量量表,經(jīng)Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),量表之間各項(xiàng)具有顯著的相關(guān)性,減少了主觀判斷性的誤差,為評估療效提供更充分的依據(jù)。